同年冬，镇守陆口的鲁肃去世。吕蒙代替鲁肃为都督，西驻陆口，原来鲁肃所部人马万余全都归吕蒙指挥。孙权任命吕蒙为汉昌太守，增食下隽、刘阳、汉昌、州陵。
吕蒙辖区与关羽的江陵毗邻，二人各守其土。吕蒙深知关羽善战，有对外扩张的野心，而且从地势上讲，又处在自己的上游，绝对不会长期相安无事。因此，积极备战，准备伺机收回荆州。
当初，鲁肃在世时，鲁肃等人认为曹操雄踞北方，战乱刚刚开始，孙刘两家应该互相依赖，互相帮助，同仇敌忾，不可因双方利害争夺影响大局。当时，吕蒙就持有不同见解，曾向孙权献陈密计，孙权认为这建议更为切实可行。
等到鲁肃去世，吕蒙代替鲁肃为都督，吕蒙初到陆口，便对关羽加倍殷勤，广施恩义，和关羽结下友好关系。
建安二十四年（219年）七月，关羽率军北上，围攻魏国的襄阳、樊城，擒获于禁、斩杀庞德，一时威震华夏。吕蒙上书给孙权说：“关羽攻打樊城而留下很多守兵，必定是害怕我袭击他后方的缘故。我时常生病，可以以治病为名，分一部分士兵和我一起回建业。关羽听说这个消息后，就会撤掉守兵，全部开赴襄阳。那时，我们的大军走水路，乘船昼逆流而上，乘他不备，袭取他的空虚所在，那么就可以夺得南郡，擒获关羽。”上书后，吕蒙就声言病重，孙权则公开下达文书，召他回建业。关羽闻讯果然中计，逐渐把守备兵力调往樊城。
闰十月，吕蒙奉孙权之召返回建业，途经芜湖，帐下右部督（孙权的禁卫军统帅）陆逊前来拜见，对吕蒙说：“关羽和您的防区相邻，为什么远远离开，以后不会为此而担忧吗？”
吕蒙说：“的确如你所说，可是我病得很重。”
陆逊：“关羽自负骁勇，欺压他人，刚刚取得大功，骄傲自大，一心致力向北进攻，对我军未加怀疑，不听说您病重，必然更无防备，如果出其不意，就可以将他擒服。您见到主公，应该妥善筹划此事。”
吕蒙大惊，但为不泄露军机，便说：“关羽素来勇猛善战，我们很难与他为敌，况且他已占据荆州，大施恩德和信义，再加上刚刚取得很大成功，胆略和气势更加旺盛，不易对付。”
后吕蒙拜见孙权，孙权问谁可以替他在陆口指挥，吕蒙极力推荐陆逊，并说：“陆逊思虑深远，有能力担负重任，看他的气度，终究可以大用；而且他没有大名声，不是关羽所顾忌的人，没有人比他更合适了。如果行用他，应该要他在外隐藏锋芒，内里观察形势，寻找可乘之机，然后向敌人进攻，可以取得胜利。”
孙权下令，由陆逊代替吕蒙。陆逊来到陆口，马上写信给关羽，表示自己对他的仰慕，并且表示绝不与关羽为敌。关羽愈发大意。
关羽新得人马数万，粮食匮乏。关羽在为解燃眉之急，竟擅自强占东吴贮藏在湘关的粮食。孙权得知此事，觉时机成熟，便派兵袭击关羽。
孙权准备任命征虏将军孙皎和吕蒙为左、右两路军队的最高统帅，吕蒙说：“如果您认为征虏将军有才能，就应任用他为统帅；若认为我有才能，就应任用我。以前，周瑜和程普为左、右部督，率兵攻打江陵，虽然事情由周瑜作决定，然而程普伏恃自己是老将，而且二人都是统帅，于是双方不合睦，几乎败坏国家大事，这正是现在要引以为戒的。”
孙权醒悟，向吕蒙道谢说：“以你为统帅，可以任命孙皎做你的后援。”
十一月，孙权西征关羽，任命吕蒙为前部，率军隐蔽前出，进至寻阳，把精锐士卒埋伏在伪装的商船中，令将士身穿白衣，化装成商人，募百姓摇橹划桨，昼夜兼程，溯江急驶，直向江陵进袭，一切都进行得十分隐蔽和诡密。
驻守江防的蜀军士兵被伪装的吴军所骗，猝不及防，全部被俘虏，江陵城内空虚，陷入混乱。
吕蒙先让原骑都尉虞翻写信诱降驻守公安的蜀将傅士仁，又使傅士仁引吴军迫降守江陵的蜀南郡太守麋芳。麋芳献城出迎，吕蒙遂率大军进据江陵，从而，一举夺回蜀长期占据的荆州。而骄傲轻敌的关羽，对吕蒙的袭击行动竟一无所觉。
南郡太守麋芳开城出降时，吕蒙在沙丘上庆祝南郡投降，虞翻此时劝吕蒙小心城中会有伏兵，江陵城中只有麋芳跟吴军是一心的；其他人居心叵测，劝吕蒙应尽快入城控制城池，吕蒙幡然醒悟、及时掌控城中要地，让原本想要伏击的人来不及设好埋伏。当时城内果然设有伏兵，因为吕蒙接纳虞翻的劝告，这次伏击才不成功。[22]
吕蒙将关羽部下的家属全部抓获，厚加抚慰，并下令军中，不得骚扰百姓，不得擅人民家有所索取。
当时吕蒙手下有一个军士，与吕蒙一样是从淮河以北的汝南郡南渡而来。他拿了民家一斗笠，来覆盖官府的铠甲。吕蒙认为，铠甲虽是公家器物，但擅取民家斗笠还是犯了军令。挥泪将他斩首。于是军中震栗，以致路不拾遗。
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