于是，曹丕下令曹休的军队立即渡江，但东吴的救援船队很快开至，收拢了散卒后退还江南。
曹休命令臧霸率领万余人乘轻船五百追击，攻袭徐陵，杀略吴军数千人。随后，吴将全琮、徐盛率军反击臧霸，击退魏军，追斩臧霸的部将尹卢，杀获数百。
由于当时三路大军中除曹休取得大捷外，曹仁在濡须口惨败，曹真则在江陵未取得实际战果，因此曹丕下令撤军。
曹休被拜为扬州牧，屯驻东南边境防止东吴进犯。
黄初七年，曹丕驾崩，曹休与镇军大将军陈群、中军大将军曹真、抚军大将军司马懿四人受遗诏辅政。魏明帝曹叡即位后，曹休进封长平侯。当时吴将审德屯驻皖城，曹休将其击破，斩杀了审德，收降了吴将韩综、翟丹等人。遂增邑四百，并前二千五百户，迁大司马，成为曹魏军队的最高统帅，都督扬州如故。
太和二年，东吴的鄱阳太守周鲂按照吴王孙权的主意，佯称得罪了吴王，要弃吴投魏。
曹休于是率领骑兵、步兵共计十万往皖城去接应周鲂。魏明帝另外派遣贾逵督前将军满宠等四支军队由西阳直攻东关，司马懿领兵进攻江陵。尚书蒋济向魏明帝表示驻守于上游的吴将朱然可能会从曹休后方袭击，而吴军亦可能随时会东进切断曹休退路，建议派兵救援曹休。
魏明帝诏司马懿停止进军，让贾逵东进与曹休合兵一处。琅邪太守孙礼也劝谏曹休不可孤军深入，但此曹休立功心切，没有听从。遂进至石亭，在那里遭遇到陆逊、朱桓、全琮共约九万人的突然袭击，曹休没有防备，初一交战不利后便慌忙退兵。
曹休之前的行军路线背靠湖泊、旁依大江，在退却时行军受阻而十分缓慢。吴军在其后紧追不舍，魏军无心应战，被斩杀万余，丢弃军械车马无数。曹休突围至夹石，但此处退路已被孙权阻断。曹军士卒前无无退路、后又追兵，惶恐之下陆续叛逃，曹休的人马几乎已经溃不成军。
此时，贾逵所部的援军经过备道兼程的挺进后及时出现在夹石，吴军以为魏国救援大军已经来到，于是迅速撤离战场。贾逵其后又拿出粮食和军资供应曹休的军队，才使曹休免于全军覆没。
其后，曹休上书谢罪，魏明帝遣屯骑校尉杨暨宣旨抚慰，礼节赏赐更加隆重。曹休惭狠不已，因此痈发与背，不久即薨，谥曰壮侯。子曹肇继嗣。
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