武安侯田蚡担任汉朝太尉，受宠幸而掌大权，韩安国拿了价值五百金的东西送给田蚡，田蚡向王太后说到韩安国，汉武帝也常说韩安国的贤能，就把他召来担任北地都尉，后来升为大司农。闽越、东越互相攻伐，韩安国和大行王恢领兵前往，还没有到达越地，越人就杀死了他们的国王向汉朝投降，汉军也就收兵了。
田蚡担任丞相，韩安国担任御史大夫。匈奴派人前来请求和亲，汉武帝交由朝臣讨论，大行王恢是燕地人，多次出任边郡官吏，熟悉了解匈奴的情况，他议论说：“汉朝和匈奴和亲，大抵都过不了几年匈奴就又背弃盟约，不如不答应，而发兵攻打他。”
韩安国说：“派军队去千里之外作战，不会取得胜利，现在匈奴依仗军马的充足，怀着禽兽般的心肠，迁移如同群鸟飞翔，很难控制他们。我们得到他们的土地也不能算开疆拓土，拥有了他们的百姓也不能算强大，从上古起他们就不属于我们的百姓。汉军到几千里以外去争夺利益，那就会人马疲惫，敌人就会凭借全面的优势来对付我们的弱点。况且强弩之末连鲁地所产的最薄的白绢也射不穿；从下往上刮的强风，到了最后，连飘起雁毛的力量都没有了，并不是他们开始时力量不强，而是到了最后力量衰竭了，所以发兵攻打匈奴实在是很不利的，不如跟他们和亲。”群臣的议论多数附和韩安国，汉武帝便同意与匈奴和亲。
雁门郡马邑县的豪绅聂壹通过大行王恢，告诉汉武帝说：“匈奴刚与汉和亲，亲近信任边地之民，可以用财利去引诱他们。”于是，武帝暗中派遣聂壹做间谍，引军臣单于进入武州塞。汉王朝埋伏了战车、骑兵、材官三十多万，隐藏在马邑城旁边的山谷中。卫尉李广担任骁骑将军，太仆公孙贺担任轻车将军，大行王恢担任将屯将军，太中大夫李息担任材官将军。御史大夫韩安国担任护军将军，诸位将军都隶属护军将军。互相约定，单于进入马邑城时汉军的伏兵就奔驰出击，王恢、李息、李广另外从代郡主攻匈奴的军用物资。
当时，军臣单于进入汉长城武州塞，距离马邑城还有一百多里，将要抢夺劫掠，可是只看见牲畜放养在荒野之中，却见不到一个人。单于觉得很奇怪，就攻打烽火台，俘虏了武州的尉史。想向尉史探问情况，尉史说：“汉军有几十万人埋伏在马邑城下。”军臣单于回过头来对左右人员说：“差点儿被汉朝所欺骗！”就带领部队回去了，出了边塞，说：“我们捉到武州尉史，真是天意啊！”称尉史为“天王”。
塞下传说单于已经退兵回去，汉军追到边塞，估计追不上了，就撤退回来了。王恢等人的部队三万人，听说单于没有跟汉军交战，估计攻打匈奴的军用物资就一定会与单于的精兵交战，形势将不利于汉军，于是权衡利害而决定撤兵。韩安国等率领大军分驻马邑境内埋伏，但好几天不见动静，于是改变原先的作战方案，率军出击，结果一无所获。
因灌夫使酒骂座，窦婴与田蚡之争愈演愈烈，汉武帝让两人在东宫辩论，二人针锋相对，互相指责，于是汉武帝向在朝的大臣征询意见，韩安国说：“魏其侯说灌夫的父亲为国而死，灌夫手持戈戟冲入到强大的吴军中，身受创伤几十处，名声在全军数第一，这是天下的勇士，如果不是有特别大的罪恶，只是因为喝了酒而引起口舌之争，是不值得援引其他的罪状来判处死刑的。魏其侯的话是对的。丞相又说灌夫同大奸巨猾结交，欺压平民百姓，积累家产数万万，横行颍川，凌辱侵犯皇族，这是所谓‘树枝比树干大，小腿比大腿粗’，其后果不是折断，就是分裂。丞相的话也不错。希望英明的主上自己裁决这件事吧。”
退朝以后，田蚡出了停车门，招呼韩安国同乘一辆车，生气地说：“我和你共同对付一个老秃翁，你为什么还模棱两可，犹豫不定？”韩安国过了好一会儿才对田蚡说：“您怎么这样不自爱自重？他魏其侯毁谤您，您应当摘下官帽，解下印绶，归还给皇上，说：‘我以皇帝的心腹，侥幸得此相位，本来是不称职的，魏其侯的话都是对的’。像这样，皇上必定会称赞您有谦让的美德，不会罢免您。魏其侯一定内心惭愧，闭门咬舌自杀。现在别人诋毁您，您也诋毁人家，这样彼此互骂，好像商人、女人吵嘴一般，多么不识大体呢！”田蚡认错说：“争辩时太性急了，没有想到应该这样做。”
韩安国担任御史大夫四年多，丞相田蚡死了，韩安国代理丞相的职务，给皇帝导引车驾时堕下车，跌跛了脚。汉武帝商量任命丞相，打算任用韩安国，派人去看望他，发现他脚跛得很厉害，于是改用平棘侯薛泽担任丞相。韩安国因病免职几个月，跛脚好了，汉武帝又任命韩安国担任中尉。
一年多后，调任卫尉，车骑将军卫青攻打匈奴，从上谷郡出塞，在龙城打败了匈奴。将军李广被匈奴所俘虏，又逃脱了，公孙敖伤亡了大量士兵；他们都该杀头，后来出钱赎罪成为庶人。第二年，匈奴大举入侵边境，杀了辽西太守，等到侵入雁门，杀死和掳去几千人，车骑将军卫青出兵追击，从雁门郡出塞。
韩安国担任材官将军，驻守渔阳。韩安国抓到俘虏，俘虏供说匈奴已经远远离去，韩安国立即上书皇帝说现在正是农耕时节，请求暂时停止屯军。停止屯军一个多月，匈奴又大举入侵上谷、渔阳。韩安国的军营中仅有七百多人，迎战匈奴无法取胜，又退回军营中，匈奴俘虏掠夺了一千多人和牲畜财物而离去。汉武帝听到这个消息后，大为恼火，派使者责备韩安国，并将韩安国调往更东面的方向，驻守右北平，因为当时匈奴的俘虏供称要侵入东方。
当初，担任御史大夫和护军将军，后来渐渐被排斥疏远，贬官降职。而新得宠的年轻将军卫青等又有军功，更加受到汉武帝的重用，韩安国既被疏远，很不得意。领兵驻防又被匈奴所欺侮，损失伤亡很多，内心觉得非尝羞愧，韩安国希望能够回到朝廷，却被调往更东面的方向驻守，心里非常失意，闷闷不乐。过了几个月，韩安国生病吐血，去世。
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