周瑜即刻点兵，要亲自和曹仁决战。甘宁说：“都督不可轻率行动。现在曹仁命令曹洪守卫彝陵，作为互为犄角的援军；我愿率领三千精锐兵马，直取彝陵，都督然后可以攻取南郡。”周瑜认为他的计策很好，先教甘宁领三千兵攻打彝陵，早有细作报知曹仁，曹仁和陈矫商议。陈矫说：“彝陵有失，南郡也不可守了。应该尽快援救。”于是曹仁命令曹纯和牛金暗中率兵救援曹洪。曹纯先派人告知曹洪，令其出城诱敌。甘宁引兵至彝陵，曹洪出城与甘宁交战。二人战斗了二十多个回合，曹洪败退。甘宁夺取了彝陵。到黄昏时，曹纯和牛金率军赶到，两下里会合，把彝陵团团包围起来。探马飞报周瑜，说甘宁困在彝陵城中，周瑜大惊。程普说：“应该尽快分兵救援。”周瑜说：“这个地方正处在要冲之地，如果分兵去救，倘若曹仁率兵来袭击，怎么办？”吕蒙说：“甘兴霸是江东的大将，怎么可以不去援救？”周瑜说：“我想亲自去援救他；但留下谁在这里代替我的职务呢？”吕蒙说：“留下凌公绩可以代替我的职务。我愿意为先锋，都督你负责断后；不需要十天，我们必定胜利。”周瑜说：“不知凌公绩是否愿意暂时代替我的职务？”凌统说：“如果十天为期限，可以胜任；十天之外，不能承担这个职务了。”周瑜大喜，于是留下兵力一万多，交给凌统指挥；当天就率领大军去救援彝陵。吕蒙对周瑜说：“彝陵南边是一条僻静的小路，攻取南郡最为便利。可以派五百军队去砍倒树木，以断绝敌军退路。敌军如果失败，必然会走这条路逃跑；马无法行走，必然会丢弃马匹而逃跑，我们可以得到他们的马匹了。”周瑜采纳了他的建议，派军队去砍树。
大军即将来袭彝陵，周瑜问道：“谁能冲出去，营救甘宁？”周泰毅然前往，拿起刀，跨上马，径直冲进曹军阵地，直接到达城下。甘宁看到周泰到来，便走出城迎接他。周泰说：“都督已经率军到了。”甘宁传令让军士穿上铠甲，吃饱饭，准备内应。这时曹洪、曹纯、牛金听说周瑜的军队即将到来，先派人去南郡报告曹仁，同时分兵抵御敌人。当吴军到达时，曹军迎了上去。当双方交锋时，甘宁和周泰分别杀出去，曹军大乱，吴军四处追杀。曹洪、曹纯、牛金果然逃到了小路上；但是被乱石堵住了道路，马无法行进，他们只好弃马而逃。吴军得到了五百多匹马。周瑜驱动军队，夜以继日追赶到南郡，恰好遇到曹仁率军前来救援彝陵。两军接着就是一场混战。直到天色已晚才各自撤兵回营。
曹仁回到城中，与众人商议。曹洪说：“现在失去了彝陵，形势已经危急，为什么不拆丞相的遗计来看看，以解决这个危机呢？”曹仁说：“你的话正符合我的意愿。”于是拆开书来看，大喜，立即传令让士兵准备五更的饭食；天亮后，所有的军队和马匹都离开了城池，城上挂满了旗帜，虚张声势。军队分成三扇门出发。
这时周瑜救出了甘宁，驻扎在南郡城中。看到曹军分成三扇门出城，周瑜上将台观看。只看到女墙边插着虚假的旗帜，无人防守；又看到士兵腰间各束缚着包裹。周瑜暗想曹仁必定准备好了逃跑的路，于是下令，两军左右翼分布；如果前军获胜，只顾向前追赶，直到鸣金声响，才允许后撤。命令程普指挥后方军队，周瑜亲自带领军队攻城。在阵鼓声响处，曹洪出马挑战，周瑜亲自来到门旗下，让韩当出马，与曹洪交锋；战斗持续了三十多个回合，曹洪败逃而走。曹仁亲自出来接战，周泰骑马迎战；战斗持续了十多个回合，曹仁也败逃而走，阵势混乱。周瑜率领两翼军队杀出，曹军大败。周瑜亲自引领军队追击到南郡城下，曹军都没有进城，而是向西北方向逃跑。韩当、周泰带领前军全力追赶。周瑜看到城门大开，城上又没有人，于是命令众军抢城。数十骑马冲在了最前面。周瑜在后面骑马加速，直奔瓮城而去。陈矫在敌楼上，看到周瑜亲自进城来，暗暗喝彩道：“丞相的妙计真是神奇啊！”一声梆子响了，两边的弓箭齐发，像雨点一样。争先进城的人都跌入了陷坑中。周瑜急忙掉头回来时，被一支弩箭射中，正好射中了他的左肋，于是他便翻身落马。牛金从城中出来，想要捉住周瑜；徐盛、丁奉两人舍命相救。城中的曹兵突然出来，吴兵也开始互相践踏，跌入坑内的人数不计其数。程普急忙撤退，曹仁、曹洪分出了两路军队追击。吴军大败。幸运的是凌统带领一支军队从刺斜里杀了过来，阻止了曹军。曹仁带领胜利的军队进入了城中，程普收拾败军回到了营地。
徐盛、丁奉二将领救了周瑜到帐中，唤来行军医者，用铁钳子拔出箭头，再用金疮药敷在疮口上。因为疼痛剧烈，周瑜什么都吃不下去，也无法进食。医者说：“这支箭头上有毒，需要赶紧处理，否则会引起更严重的后果。如果情绪激动，会导致伤口再次恶化。”程普命令三军紧守各自的营寨，不允许轻率出击。三天后，牛金率军前来挑战，程普却不动一兵一卒。牛金骂到傍晚方才撤回，第二天又来叫阵。程普害怕周瑜生气，不敢上报。第三天，牛金直接到寨门外叫嚷，声称要抓周瑜。程普和众人商议，暂时撤退，回去向吴侯汇报，再考虑对策。可是周瑜虽然身患疮痛，心中却有打算，知道曹军常常来到寨前侮辱挑衅，却没有看到其他将领来禀告他。一天，曹仁亲自率领大军擂鼓呐喊，前来挑战。程普拒绝出击。周瑜召集众将进入帐篷，问道：“哪里传来的鼓噪声和呐喊声？”众将说：“军中在排练士兵。”周瑜生气地说：“你们为什么要欺骗我？我已经知道曹军经常来到寨前侮辱挑衅。程德谋既然和我一起管理军队，为什么坐视不管？”于是命人请程普进入帐篷并问他。程普说：“我看到都督受了重伤，军医说不要激怒你，所以曹军挑战，我没敢汇报。”周瑜说：“你们不战斗，意图是什么？”程普回答：“众将都希望暂时撤退回江东。等公瑾的箭伤痊愈了，再制定计策。”周瑜听了之后，从床上跳起来，一跃而上马，奋然说道：“大丈夫既然吃着江东父老的军粮，就应该死在战场上，以马革裹尸归来，这才是最幸运的！我怎么能只为了我一个人，而放弃国家大事呢？”说完这话，他就穿上盔甲，上了马。所有士兵和将领都十分惊讶。
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