楚顷襄王继位后，秦国知道自己手中的楚怀王已经没有了利用价值，便再次出兵对楚国发起进攻，这也引起了诸侯各国的再一次合纵联盟，这次合纵的发起者则是齐相国孟尝君田文。
孟尝君礼贤下士，他的门下有众多的贤能之人，因此孟尝君的名声在诸侯各国都流传，秦昭襄王将自己的弟弟泾阳君派往齐国为人质之时，便邀请了孟尝君到秦国为相，当时便有很多人劝谏孟尝君，不要前往秦国，但孟尝君没有听从，西进入秦。
孟尝君进入秦国后，秦昭襄王也见识了孟尝君的威名，害怕孟尝君回到齐国成为秦国最大的威胁，便将孟尝君扣押在秦国。后来在孟尝君的门人，历经了“鸡鸣狗盗”后，才逃回齐国，至此孟尝君便对秦国心生怨恨，而孟尝君回到齐国后不久，秦国便扣押了楚怀王，以此要挟楚国。秦国的种种行为已经激起了其他诸侯的怨恨，孟尝君便借此联合诸侯对秦国发起讨伐。
公元前298年，孟尝君联合了齐、韩、魏三国兵力，对秦国发起进攻。在孟尝君的带领下，齐、韩、魏顺利的攻占了宜阳城，并开始对函谷关发起进攻。
被扣押在秦国的楚怀王，借着诸侯攻秦的时机，逃出了秦国的看管，而秦国得知楚怀王逃跑后，便封锁了秦、楚两国的关口，使得楚怀王无奈的一路向北逃亡，通过小路一直逃到了赵国境内。这时的赵惠王刚刚代行权利，不愿意得罪秦国，便没有收容楚怀王，楚怀王只能向魏国继续逃亡，结果半路之中再次被秦军抓获。直到两年后楚怀王去世在秦国。
公元前296年，经过三年苦战，孟尝君率领的诸侯联军，攻破了秦国的函谷关，对秦国的领土发起了进攻。函谷关被攻破，秦国的领地完全暴露在，诸侯联军的铁骑之下，秦国上下大惊。为了避免秦国本土被诸侯联军攻占，秦昭襄王立即派人向齐缗王求和，同时派人出使魏、韩两国，将封陵（今山西芮城县一带，即风陵渡）归还给了魏国，将武遂（今山西垣曲县一带）归还给了韩国。韩、魏两国得到了秦国的割地，更重要的是魏襄王和韩襄王都在这一年去世，因此都无奈的同意了秦国求和，而齐缗王得到了秦国的重金，自然答应了秦国的求和，最终齐、韩、魏三国退兵。
孟尝君的这次诸侯合纵进攻秦国，成为了诸侯合纵联盟的唯一一次打败秦国的合纵，而诸侯各国却没有选择继续进攻，给秦国沉重的打击，选择了草草收兵。因此秦国虽然失败，但并没有损失惨重，秦国的主力依然存在。
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