太兴四年十月王敦问询谢鲲。
王敦道：“刘隗奸佞之人，危害社稷，我清君侧，匡辅皇帝，以拯天下，尔意为何？”
谢鲲答道：“刘隗奸佞，却也只是笼中之鼠、城中狗狐。若灭狐鼠，必毁城土。而除刘隗，必僭君权，危害社稷。”
王敦说道：“汝意，吾有异心？”
谢鲲言：“若不是，足下何故询之？”。
王敦不悦将谢鲲赶出。又派长史王应去梁州刺史甘卓处，王应携带豆蔻之岁女四十人和黄金万两。
告之甘卓：“使君与王氏，素有往来。王氏有惠于使君，现朝中刘隗、刁协等人屡害王氏，公作何为？”
甘卓一概纳之说道：“王州牧有难，我当率师先为！”
王应听后离去至王敦处。随后关陂带亲侍从来到甘卓处说道：“王敦已反，军士四出。武昌空虚，一战可定。”
甘卓说道：“关府君高看于我，已纳王敦所予，再无图谋王敦之心。”
关陂说道：“使君祖上乃秦相，曾父乃甘宁。二人皆为事帝王，现国中有难，怎可退却？”
甘卓举棋不定但还是派人去探明武昌虚实。
年末祖约、戴渊二人确定王敦造反。于是戴渊恳求祖约给予兵马戍卫，祖约问计于众。
王安对祖约说道：“朝中生乱，王敦之责也！恐王敦如昔日董卓之事，劫持天子！”
桓宣对祖约说道：“王敦兵谏若成，则大事去矣。”
于是祖约命赵固、麻曳二人带甲三千襄助戴渊。王敦派桓罴去游说湘州刺史司马承。
桓罴见司马承说道：“刘隗无道，王州牧起义兵欲诛其人！请明公决断！如若肯随，可得军司！”
司马承听闻大笑道：“吾乃中郎司马进之孙，谯刚王司马逊次子。世代为事帝王！岂有废立之心？”
桓罴说到：“如此，便与王州牧为敌？”
司马承笑道：“吾早观王敦有逆，可惜湘州地荒人鲜，其民孱弱，势孤援绝！但吾若有一息之存！也要为君赴难，得忠名。带甲助朝，得义名。”
司马承说：“惟忠与义，夫复何求？”
桓罴听闻目瞪口呆，司马承又说：“吾受国恩，赖陛下之所眷！从无二心！”
司马承长史虞悝对桓罴说道：“王敦任二州州牧，一旦作逆！天地不容人神痛愤！今明公乃宗室之内，宁死而不屈！带甲攻之，王敦必败！”
于是与长史虞悝、长沙令虞望、主簿邓骞、参军王定、校尉卢悝、南郡关陂、建昌王循、衡阳刘翼共同盟誓，誓言曰：“王敦有罪，无故起反！我等为拯天下，今起义兵兴而讨之！”众人愤恨囚禁了桓罴，下讨罪书于王敦。进军巴陵。零陵太守尹奉首先响应并出兵营阳，湘州纷纷响应司马承，唯湘东太守郑澹不肯。
正月改元永昌，皇帝大赦天下，王敦在武昌起兵消息传至建康，王敦的兄长王含时为光禄勋，听闻后携带家眷投王敦。公孙成得知王敦兵反携家眷搬至临海郡松阳县。
王敦上疏刘隗十罪，一、奸佞谄媚，谗陷忠良，蛊惑圣听，扰乱朝政，擅作威福，杜塞言路。二、大兴劳役，骚扰百姓。三、僭越制度，以黄门侍郎、散骑侍郎为参军。四、倾尽国库，损公肥私，赋役不均，百姓嗟怨。五、私免家奴，以国库金银为之恩惠，割配国田，充实部曲。六、拒将士迎妻小，三军怨愤。七、以讨胡为名，暗作饕餮，强征流民为兵。八、迫害王姓之人！九、以自赎之人为兵，有所不得。十、驻军险要之地，任人唯亲，居心叵测。
又上疏道：“自陛下听信刘隗以来，天下糜烂，市井之人无步谈言此乃将亡之状，臣为陛下除奸，不得已起兵十万欲诛刘隗。陛下若杀刘隗，则臣自退。”
同时湘州刺史司马承亦派主簿邓骞游说甘卓反叛王敦。湘东太守郑澹派人向王敦求救，司马承亲自带甲一万猛攻湘东郡酃县，郑澹求计于麾下。其主簿王密说道：“府君，城中只有千卒，且久不经战。恐有危！不如带夫人王氏，走为上策！”郑澹说道：“走于何处？陶侃于南，司马承于北，关陂于东，西有胡夷！”众人深感无望，司马承麾下长史虞悝率军登城，杀入内城斩郑澹。遣主簿邓骞，前去甘卓处。
王敦知道司马承起兵反对自己，于是派遣南蛮都尉魏乂、将军李恒、田嵩等领二万人进攻湘州。司马承且战且守，待其救援。长沙人心惊恐，司马承拒绝到广州，投靠广州刺史陶侃。也不同意退守零陵和桂阳。叛军下寻阳，虞望率甲而攻，战败身死。
王敦麾下沈充于宣城郡举兵响应。王敦兵马沿长江一路东进，过柴桑、彭泽、石城。
至宣城郡界王敦遣使问甘卓：“使君为何如此迟缓？”
甘卓让其参军（孙双）到王敦处说道：“州牧反之，朝野而撼，何故如此？安之己本，不亦善乎？”
王敦遣使说道：“甘使君何故异我？敦万不会危害朝廷，使君安然，吾只为诛刘隗一人！事成之后，甘使君列为三公！”
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