建昭三年（公元前36年），陈汤和甘延寿出使西域。陈汤为人沉着勇敢有大谋，有很多策略，喜好建立卓越的功勋，每次经过都城小镇，高山大河，常常要爬到高处去看一看。
陈汤接到出使外国的差事后，就同甘延寿谋划说道：“夷狄畏惧服从大部落，这是他们的天性。西域本来属于匈奴，现在郅支单于威名远播，侵犯欺凌乌孙、大宛等国，常替康居出谋划策，想降服它们。如果能得到这两个国家，北部攻打伊列，西面攻取安息，南面排挤月氏、山离乌弋，几年之内，有都城的几个国家就会形势危急。而且他们的人都剽悍，喜欢打仗，经常取得胜利，如果长期放纵他们，一定会成为西域的隐患。郅支单于虽然所在的地方相当遥远，蛮夷没有坚固的城墙和强劲的剑弩用来自守，如果发动屯田的官兵，率领乌孙的部队，一直打到他们城下，他们逃亡又没有可去的地方，坚守又不能自保，千载功业可以一朝而成。”
甘延寿也认为是这样，就准备上奏请示这件事，陈汤又说：“国家大事都要让公卿讨论，非凡的策略是凡人所想像不到的，事情一定不能得到准许。”
甘延寿犹豫着没有听从。正好他长时间有病，陈汤独自假托朝廷命令调发有城镇的各国军队以及车师国戊己校尉屯田的官兵。甘延寿知道后，惊慌地爬起床，打算阻止他。
陈汤发怒了，按住剑叱责甘延寿说：“部队已经集合了，你想坏大家的事么？”
甘延寿于是只好听从他。部署行军的阵式，增设扬威、白虎、合骑三校。汉兵、属国兵合起来共四万多人，甘延寿、陈汤上奏自我弹劾假托皇帝命令，陈述用兵情况。
甘延寿与陈汤带领军队分道前进，分为六校，其中三校从南道越过葱岭从小道到大宛，另外三校由都护自己率领，从温宿国出发，经北道进入赤谷，过了乌孙，到达康居边界，一直到了阗池的西面。而康居的副王抱阗率领几千骑兵，进犯赤谷城东，杀害抢夺了大乌孙王的一千多人，抢走很多牲畜和财产。
又在后面同汉朝军队遭遇，抢夺走了后面部队相当多的辎重。陈汤出军攻打他们，杀了四百六十人，得到了他们所抢走的四百七十名百姓，交还给大乌孙王，所得到的马、牛、羊就用来供给军用。还俘虏了抱阗的显贵伊奴毒。
到了康居的束部边界，陈汤命令军队不得进行抢掠。暗中把康居的显贵屠墨叫来相见，向他说明汉朝的威势和信誉，并同他饮酒结盟后就放他回去了。从小道带领军队前进，到了离单于城大约六十里的地方就停止前进并扎下营寨。又捕捉到了康居的显贵贝色的儿子开牟，让他作为向导。贝色的儿子也就是屠墨母亲的弟弟，他们都怨恨单于，因此很详细地知道了郅支的情况。
第二天又带领军队前进，离城还有三十里，就停下扎营。单于派使者来问汉朝军队为何而来，答道：“单于上书说现在处境困难，愿意归附汉朝，亲自入汉朝朝见。天子哀怜单于离开匈奴的广阔国土，在康居受到委屈，所以派都护将军来迎接单于的妻子和儿女，恐怕惊动了您的左右，因此军队不敢到城下。”
使者几次往来互相通报情况。甘延寿、陈汤于是责备单于道：“我们为了单于远道而来，而到现在还没有有名的王侯大臣来见将军接受命令，单于怎么能这样忽略大计，失去主人对待客人的礼仪呢！军队远道而来，人马都相当疲劳，粮草估计也将完了，恐怕不能自行还军了，希望单于同大臣审慎考虑计划安排。”
汉军向前抵达郅支城的都赖水上游，离城有三里，停下安营布阵。望见单于城上立有五彩旗帜，几百人披着锁甲登城守备，又派出百余名骑兵往来奔驰于城下，步兵百余人在城门两边像鱼鳞一样布下阵式，讲授操演用兵的方法。城上的人还招呼汉军说：“来跟我决战！”
一百多名骑兵冲向汉军营地，汉军张开弓弩对准骑兵，骑兵就引退了。甘延寿、陈汤命令部队听到进攻的鼓声时，都迫近城下，四面围城，各有分工，穿越深沟，堵住城门，大盾牌在前，戟弩在后，仰射城中楼上敌人。在土城外面还有一座木城，匈奴军从木城中向外射击，而城外汉军点燃柴草焚烧木城。夜晚，几百骑兵想冲出城，但被汉军迎面射杀。
刚开始，郅支单于听说汉朝军队到了，想逃走，但怀疑康居怨恨自己，会作为汉军的内应，又听说乌孙各国都派了军队，自以为没有地方可去了。郅支单于出来后又重新回去，说：“还不如坚守城池。汉军远道而来，不能进攻得很久。”
郅支单于就披上镗甲站在楼上，各位阏氏夫人有几十人都用弓箭射击城外的人。城外的人射中了单于的鼻子，几十个夫人也都被射死。郅支单于下楼骑上马，转战到单于的内室。夜晚过了一半，木城被穿透了，里面的人退入土城，登上城楼呼喊。当时康居的军队有一万多骑兵分为十多处，四面围绕着城墙，也互相应声相和。
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