赵韪死后，巴郡太守庞羲感到害怕，令郡吏程郁向其父汉昌县令程畿索求賨兵自保。程畿执意不从，庞羲只得前去向刘璋谢罪，刘璋也没有怪罪庞羲。
建安六年（201年），刘璋听从蹇胤的建议，将原来的巴郡改为巴西郡，永宁郡改为巴郡，固陵郡改为巴东郡，是为“三巴”，于是庞羲改任巴西太守。
刘璋又任命王商为蜀郡太守，王商在郡内研习推广农业，使得当地百姓受益。
建安十三年（208年），丞相曹操亲自率兵征讨荆州，刘璋派中郎将河内人阴溥为使致以敬意。曹操加封刘璋为振威将军，其兄刘瑁为平寇将军。刘璋派别驾从事张肃带着蜀兵三百人并杂御物送给曹操，曹操拜张肃为广汉太守。不久后，刘璋又派张肃之弟别驾张松到曹操那里，当时曹操已经平定荆州，没有按礼节接待张松，只让他当个苏示县令，张松心怀不满。同年，曹操败于赤壁，退回北方。张松回到益州，劝说刘璋同曹操断绝关系，他对刘璋说：“刘豫州与您为宗室兄弟，可以与他结交联盟。”刘璋皆以为是，于是派法正前往与刘备结好联盟，随即又指示法正和孟达送去数千兵卒帮刘备抵御曹军，法正完成使命归还。
建安十六年（211年），刘璋听说曹操将派兵到汉中征讨张鲁，心中恐惧，张松问刘璋：“曹公兵强无敌于天下，如果得到张鲁的物资再攻取蜀地，谁能阻挡他呢？”
刘璋说：“我也深以为忧，但想不到应对的方案。”
张松趁机提议：“刘豫州，是使君的同宗、曹公的仇敌，善于用兵，如果令他讨伐张鲁，必定能得胜。等攻破张鲁，益州实力强盛，曹公再来也无能为力了。”
张松又说：“现在州中将领庞羲、李异等人都居功自傲，且心怀异志，如不能得到刘豫州的帮助，益州将外有强敌攻击，内遭乱民骚扰，必定走向败亡。”
刘璋又听从了张松之言，立刻派法正率四千兵马迎接刘备，前后赠送的物资数以亿计。刘璋的主簿巴西人黄权劝阻说：“刘备有骁勇的名声，现在要是以部下的身份对待他，就没法满足他的心愿；要是以宾客的身份对待他，一国不容二主，造不是使自己安全的办法。”从事广汉人王累将自己倒吊在益州城门上劝阻刘璋，刘璋全都不予采纳。
刘备从江陵率军赶到涪城，刘璋率领步、骑兵三万多人，车驾幔帐，光耀夺目，前往与刘备相会；刘备所率将士依次前迎，大家欢聚宴饮百余日。刘璋推刘备代理大司马，领司隶校尉；刘备也推刘璋代理镇西大将军，领益州牧如故。刘璋给刘备增加兵马，让他去讨伐张鲁，又让刘备都督白水的军队。同年，两人告别，刘璋回到成都，刘备进驻葭萌，树立恩德，收获众心。
建安十七年（212年），曹操南征孙权，孙权求助于刘备。刘备向刘璋请求东行，请刘璋给他一万兵马及物资，刘璋只许给四千兵，其余物资只给一半。张松写信给刘备、法正，请他们打消东行的念头，张松的兄长广汉太守张肃害怕灾难临头，就把张松的图谋禀告了刘璋，刘璋将张松收捕处死。并下令所有关隘的守卫部队封锁道路。
刘备大怒，召见刘璋部将白水军督杨怀，将他处斩，吞并其部队，南下攻打刘璋，占据涪城。益州从事郑度向刘璋献计：“左将军领孤军攻袭我方，兵力不满万人，百姓尚未归附，且军队缺乏辎重，只能就地征集粮食。不如把巴西、梓潼两地百姓全部迁到涪水以西，并将当地粮仓、野谷全部烧毁，深沟高垒以等待敌军到来。敌军来后若是请战，我军一概不许。时间一长，他们物资就会断绝，不到百日必定主动退走。我军再乘虚追击，定能将他生擒。”
刘璋对群下说：“我只听说过抗击敌人来安抚百姓，却没听说过能干扰百姓来躲避敌人。”于是拒绝使用此计，并将郑度罢免。
建安十八年（213年），刘璋遣刘璝、冷苞、张任、邓贤、吴懿等在涪县抵御刘备，结果战败，吴懿率军投降，其他人退守绵竹。刘璋没有选择坚壁清野，使刘备得到了充足的物资，进而攻击绵竹。刘璋又遣李严、费观等人督绵竹军抵挡刘备，结果李严、费观率众投降。刘备手下诸葛亮、张飞、赵云等从荆州进入蜀地，帮助刘备攻打刘璋。
这一年，刘璋听从汉安人程徵、石谦的建议，设置江阳郡。刘备围攻刘璋之子刘循于雒城。刘循坚守雒城将近一年，期间射杀了刘备手下的军师庞统。
建安十九年（214年），诸葛亮、张飞、赵云等攻破巴郡、江阳等郡县。夏季，刘备攻克雒城，与张飞等人进兵包围成都数十日，并令马超屯驻城北，刘璋震恐不安。蜀郡太守许靖企图翻城投降，事败后刘璋也不敢对他问罪。当时城中有三万精兵，粮食够支持一年，官吏百姓都想抵抗。刘璋说：“我父子在益州二十多年，没有给百姓施加恩德，却打了三年，许多人死在草莽野外，只是因为我的缘故。我怎么能够安心！”
于是派张裔为使向刘备投降，刘备许诺必定礼待刘璋、安抚百姓，又遣从事中郎简雍劝说，刘璋便打开城门，出城投降，部下没有不哭的。刘备把刘璋迁至公安，并将财物归还于他，再佩振威将军印信。
建安二十四年（219年），东吴孙权趁关羽北伐之际，派遣吕蒙、陆逊袭击荆州，刘璋因此归于东吴，被孙权任命为益州牧，居于秭归。后来刘备东征，发动夷陵之战（221~222年），刘璋在此期间去世。
当初，刘备平定蜀地，刘璋听从庞羲的建议，请求将长子刘循留在益州，而与次子刘阐一同迁入荆州。因此刘璋两个儿子的后代，分别在吴、蜀两地。
人物评价
刘备：“若刘景升、季玉父子，岁岁赦宥，何益于治。”
诸葛亮：“刘璋暗弱，张鲁在北，民殷国富而不知存恤，智能之士思得明君。”
彭羕：“仆昔有事於诸侯，以为曹操暴虐，孙权无道，振威闇弱，其惟主公有霸王之器，可与兴业致治，故乃翻然有轻举之志。”
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