至正十六年三月，张士诚在长江三角洲地带发起攻势。
张士试进攻江南元军，乘此机会朱元璋亲自统率水陆大军第三次进攻集庆。
在第三天，攻破城外人归降。
朱元璋看出降军心存疑虑，军心不定。
于是朱元璋就从降军中挑选了五百名勇士当亲军，
在夜里守卫而自己身边只留有亲兵统领冯国用一人。
第二天，降军知道此事，都十分感动，疑虑全消甘愿跟随朱元璋。
于是，战争进行得十分顺利，不到十天便攻克集庆。
此时元朝末年，最大的两股势力是陈友谅和张士诚。
陈友谅杀旧主而自行称帝，称之陈汉，元朝尚在。
张士诚蛇鼠两端，对于朱元璋而言，陈友谅才是劲敌。
至正十七年，耿炳文克长兴，徐达克常州，随后赵继祖克江阴。
徐达克常熟，胡大海克徽州，常遇春克池州，缪大亨克扬州。
至正十九年，朱元璋陆续攻占浙东余下各地。
常遇春克衢州，胡大海克处州，至此朱元璋部控制江左浙右各地。
尽管朱元璋拥有十万兵力，但是占有的地盘仍然很少而且四面受敌。
向西与陈友谅部相邻，东面和南面是元军，东南是张士诚，西面是徐寿辉。
虽然同是反元武装，但是张徐二人同小明王却相互敌视。
朱元璋在攻克集庆，入城之后，安抚百姓，并将集庆改名为应天。
至正二十年，刘基被朱元璋请至应天，委任他为谋臣。
刘基针对当时形势，向朱元璋提出避免两线作战，各个击破建策，被采纳。
为了解决粮食问题，朱元璋除了动员百姓进行生产外，决定推行屯田法。
大力开展军队屯田，任命元帅康茂才为都水营用使。
负责兴修水利又分派诸将在各地开垦种田。
几年工夫，到处兴屯，府库充盈军粮充足。
在至正二十年，朱元璋下令不再征收寨粮，以减轻农民负担。
朱元璋建立以应天为中心的根据地，在长江上游有陈友谅，下游有张士诚的情况下，暂时不动兵戈。
陈友谅本是徐寿辉手下大将，倪文俊的部下后来他杀死倪文俊。
并于至正二十年，挟持徐寿辉，攻占了太平，采石。
于是陈友谅以为应天唾手可得，就杀了徐寿辉。
在采石称帝，国号汉，改元大义。陈友谅约张士诚东西夹击应天，平分朱元璋的领地，应天大震。
朱元璋召集众文武商议对策，唯有刘伯温平静如水。
朱元璋询问刘基，刘基直言:“虽然陈友谅势力强大，但他杀君自立，部众离心，人民疲敝，故而不难战胜。”
刘伯温主张集中力量打败陈友谅，只要等他们深入，再以伏兵击之，必胜。
正如刘伯温所言，朱元璋各路人马依计而行，大败陈友谅。
朱元璋收太平，占领信州，安庆，陈友谅败逃九江。
第二年八月，攻下安庆，于是朱元璋率军直取陈友谅的老巢江州。
陈友谅逃往武昌，朱元璋攻克江西和湖北东南部。
而这时红巾军内部分裂，朱元璋则回兵救援小明王。
陈友谅认为反击的机会来了，领兵攻打洪都。
朱元璋侄子朱文正，令人死守洪都，坚持了八十三天，等来了朱元璋大军。
陈友谅放弃围攻洪都，迎战朱元璋。
双方在鄱阳湖上展开决战，朱元璋的军队充分发挥小船灵活的长处，火攻陈军最终取胜。
陈友谅被乱箭射死，陈汉灭亡。
之后，朱元璋对张士诚发起进攻，灭张士诚。
吴元年十月二十一日朱元璋命中书右丞相徐达为征虏大将军，平章常遇春为副将军。
北伐中发布:【谕中原檄】，文告中提出驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民的纲领。
的纲领朱元璋对北伐又作出了部署，提出先取山东，撤除蒙元的屏障。
进兵河南切断它的羽翼，夺取潼关占据它的门槛。
然后进兵大都，再派兵西进山西，陕北，关中，甘肃可以席卷而下，北伐大军按计而行。
朱元璋到汴梁坐镇指挥，正月初四日，朱元璋于南京称帝，国号大明。
年号洪武，洪武元年，七月，各路大军沿运河直达天津，二十七日进占通州，明军进逼大都。
元顺帝带领三宫后妃，皇太子等开健德门，逃出大都，经居庸关逃奔上都，蒙古在中原的统治结束。
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