在太平天国的创业阶段，杨秀清虽然较少亲自指挥前线作战，但他对于内部军政的管理和战略规划起到了决定性的作用。起义初期，农民军队存在着严重的散漫和自私现象，这直接影响到了战斗力。杨秀清利用“天父下凡”的宗教手段，多次对军队进行说教，传达必胜的信念，成功凝聚了全军的力量和意志。尤其是在永安封王四天后，杨秀清处理了太平军内部的叛徒周锡能事件。周锡能在脱离太平军后投降清军，并被派回太平军内部企图行刺洪秀全。杨秀清通过“天父下凡”的方式揭露了周锡能的真实目的，并将其处决，从而避免了一场可能给太平天国带来毁灭性打击的危机。这一事件极大地提升了杨秀清在太平军中的威望。
随着太平军撤离永安州，向北发展成为必然选择。在攻打桂林失利后，杨秀清提出了“略城堡、舍要害、专意金陵、据为根本”的战略构想，即主张放弃攻占重要城市，直接向东进发，占据江宁（今南京）作为革命的根本基地。这一构想得到了洪秀全的认可和支持。太平军进入湖南后，杨秀清与萧朝贵联合发布了多篇檄文，号召汉族人民参与反清斗争，扩大了太平天国的影响范围。
太平天国壬子二年（1852年，清咸丰二年）十二月初九日（1853年1月12日），太平军攻克武昌，进一步增强了太平天国的实力。在此基础上，太平军继续东进，于太平天国癸丑三年二月十四日（1853年3月19日）攻克江宁，将其改名为“天京”，并定都于此，正式建立了“小天堂”。杨秀清初时以朝阳门内江宁将军署为东王府，后因地理位置问题搬至汉西门前长芦盐运使何其兴的府邸。杨秀清的东王府虽然不如洪秀全的天王府那样金碧辉煌，但也极为豪华，被誉为“琳琅锦绣，焕若天宫”。
杨秀清每次出行的排场十分盛大，乘坐由五十六名轿夫抬着的大轿，沿途人员必须回避或者跪拜，否则将面临严厉的惩罚。
四、稳定政权
定都天京后，杨秀清凭借其卓越的组织能力和军事才能，进一步巩固了自己的权力地位。随着南王冯云山和西王萧朝贵的相继牺牲，杨秀清在太平天国中的权力愈发集中。他通过居中调度和部署各类军事行动，使洪秀全实际上退居幕后，成为“虚君”。与此同时，杨秀清被加封了一系列宗教称号，如“禾乃师”、“赎病主”、“劝慰师”、“圣神风”等，这不仅提高了他在宗教上的地位，也进一步巩固了他在政权中的核心地位。
在太平天国的日常运作中，所有的决策和命令都出自杨秀清之手。无论是军事上的奖惩升降，还是文官的任免，都由他来决定，洪秀全仅负责最后的批准。所有奏章必须经过杨秀清的审查并加盖印章后才能呈交给洪秀全，即使是北王韦昌辉也不能绕过这一程序直接上奏。杨秀清还享有“立而不跪”的特权，在觐见洪秀全时无需下跪，这在等级森严的太平天国体制中显得尤为不同寻常。
立足天京之后，杨秀清开始部署北伐与西征。太平军虽然在数量上远不及清军，但他仍然决定将有限的兵力分成三部分，既要防守天京，又要进行北伐与西征。北伐军由林凤祥和李开芳率领，人数仅有两万，尽管一度推进到了天津府静海县，但由于缺乏支援，最终在饥饿和寒冷中被迫撤退，并在阜城被围困。杨秀清派出的救援部队也未能成功，最终导致北伐军全军覆没。这一战略决策被后世评价为太平天国的重大失误之一。
相比之下，西征军的情况要好得多。虽然初期因为兵力不足而难以攻克南昌，但杨秀清及时调整策略，命令撤围九江，增兵西进。太平军在1854年春季第二次占领武昌，并进一步攻入湖南。然而，曾国藩率领的湘军在湘潭、城陵矶等地接连击败太平军，形势再度紧张。杨秀清随即命令秦日纲和韦俊等守卫田家镇，并在湘军水师攻破田家镇江面防线后，派翼王石达开督师湖口，集中兵力与湘军决战。最终，太平军在1854年冬季大破湘军水师，解除了九江之围，并在次年春季第三次攻克武昌，取得了西征的胜利。
面对清军在孝陵卫组建的江南大营和在扬州组建的江北大营对天京的威胁，杨秀清在1856年春天指挥了击破清军两大营的战役。他首先派遣秦日纲率领精锐部队东援镇江，打破了清军的包围。接着，太平军分道渡江，东西夹击江北大营，摧毁了清军的营垒一百二十余座。随后，全军南渡，攻克高资，击毙江苏巡抚吉尔杭阿，并攻破九华山清营。杨秀清命令各部必须按时进攻，违者斩首。与此同时，石达开率领的援军也赶到天京，从西路进攻。太平军内外夹击，最终迫使清军江南大营全线崩溃，清将向荣逃往丹阳，不久后病逝。此次战役彻底解除了天京的外部威胁。然而，正当杨秀清计划进一步调动石达开和韦昌辉等人进攻江北，进军苏杭之时，不幸发生了“天京事变”。
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