与此同时，他针对匿名文书上的内容表示：“你说贤明，我偏不用。你说不贤，我现在偏要用。”
于是罢免李荣等人，擢升刘瑾为司礼监掌印太监。
有观点认为，这份匿名文书本身就是刘瑾自导自演的结果，目的就是为了排斥李荣。
刘瑾成了司礼监掌印太监后，权势日益膨胀，所有奏章都被他带回私宅，交给侄女婿孙聪和投靠他的松江府已革生员张文冕处理，既不与百官商议，也很少送交内阁拟旨。
他还经常为朱厚照安排杂役，待到朱厚照兴致渐高，刘瑾便抱着各衙门的章奏，恭请朱厚照裁决。
朱厚照总会不耐烦地说：“朕用你是干什么的，这些琐事还要烦朕吗？快走！”
几次之后，刘瑾便不再恭请朱厚照裁决了，所有政务都由他一手包办。
此外，刘瑾还借助厂卫的力量来强化权力，他的同党丘聚掌握东厂，还恢复了西厂，由另一同党谷大用统领。
他还怂恿朱厚照建立内行厂，交给他自己亲自统领，凌驾于东西厂之上。
他利用这些特务机构陷害异己尤其是言官，安奎、张彧、周玺、黄景等官员均受到迫害，轻则削籍，重则致死。
据说在刘瑾当权的几年中，枷号而死的就多达数千人。
在刘瑾的恐吓之下，超过八成的官员见到刘瑾都要跪拜，而上一个专权宦官王振则只受到约五成官员的跪拜，可见刘瑾的专权在明代又到了一个新高度。
在这种情况下，刘瑾贪污受贿、结党营私都是家常便饭，据说当时民间流传大明有两个皇帝——一个是“朱皇帝”，一个是“刘皇帝”；一个是“坐皇帝”，一个是“立皇帝”。
而刘瑾亦可能萌生不轨之心，他所豢养的余明、余伦、余子仁等江湖术士称刘瑾的侄儿刘二汉命相贵不可言，暗示他可以当皇帝；而刘瑾还结交陕西总兵曹雄，也被认为居心叵测。
刘瑾在专权过程中，得罪过的人自然不在少数，包括同为“八虎”的张永也同他反目。
正德五年（1510年），刘瑾推行清丈屯田的政策，宁夏巡抚安惟学、大理寺少卿周东在宁夏强推此项政策，追征钱粮、马价，引发军心不满。
宁夏庆王府下的安化王朱寘鐇趁机于同年三月发难，杀死安惟学、周东及镇守太监李增、监枪太监邓玉、宁夏总兵姜汉等人，宣布起兵清君侧，即铲除刘瑾，并在檄文中历数所刘瑾的种种罪恶。
刘瑾在向朱厚照报告朱寘鐇造反时，故意隐匿了朱寘鐇所发布的指斥自己的“伪令”“伪檄”。
四月，朱厚照让杨一清总督军务，张永为监军太监，率领京营讨伐叛军。
五月二十二日，杨一清等行至华州，得知不愿附逆的宁夏游击仇钺计擒朱寘鐇的消息，随后京营被召还，杨一清仍偕张永至宁夏安抚军民，两人在这一过程中相约铲除刘瑾。
刘瑾亦通过自己的特务获悉此事，准备陷害张永，然而还没动手，张永就于八月十三日带着朱寘鐇凯旋京师，朱厚照身着戎服，亲至东安门迎接，在宫中并举行大宴。
到了夜晚，刘瑾退出，张永趁机上奏刘瑾意图谋反，并从袖中掏出写有刘瑾十七条罪状的奏疏。朱厚照大怒，说：“刘瑾负我！”
马永成也附和张永，朱厚照便派四名身强力壮的长随逮捕刘瑾。
朱厚照本无意杀刘瑾，但随后在刘瑾家中抄出数百万两金银、各种珍宝、私藏的衣甲和弓弩以及藏有两把短刀的折扇，朱厚照便下令将刘瑾凌迟处死。
此后，朱厚照又重用钱宁、江彬等武人，但再没有人像刘瑾那样专权。
正德年间是明代中期民变比较频繁的时期，大约爆发了30多次民变。
由于之前就积累的土地兼并和流民问题，叠加上正德年间刘瑾乱政等因素，造成正德中叶民变四起，尤其以四川、北直隶和江西最为严重。
四川先后爆发了刘烈起义、蓝廷瑞起义、曹甫起义、廖麻子起义，被林俊、彭泽平定；北直隶爆发了刘六、刘七起义，他们在进攻北京失败后，转战山东、河南、南直隶、湖广，到正德七年（1512年）夏秋之际才被陆完剿灭。
朱厚照将为首的六名“乱党”剥皮制成马鞍。据此后他骑射之际，时常使用这个人皮马鞍。江西农民起义则持续至正德十三年（1518年）才被王守仁平定。
正德十四年（1518年）二月二十五日，朱厚照又为自己加封太师，并命“朱寿”前往南北两直隶、山东泰安州等处，敬献香帛，为民祈福。
朱厚照打算南巡的消息传开后，群情哗然，内阁首辅杨廷和等群臣纷纷进谏此举不仅扰乱民间，而且不利于皇帝人身安全。
百官在三月十三日、十五日在左顺门外伏阙上书，请求收回成命。
三月二十日，朱厚照下令将黄巩、陆震、夏良胜等谏阻最力的六人押送锦衣卫大牢。
同时，责令舒芬等107人在午门外罚跪五日，每日自卯时跪至酉时，并命令各衙门堂上官和锦衣卫官校监督谏诤官员的罚跪情况。
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