周瑜率部回到丹阳后没过多久，袁术派遣他的堂弟袁胤取代周尚担任丹阳太守一职，而周瑜则伴随周尚前往寿春（现今的安徽寿县）。袁术察觉到周瑜具备非凡才能，意欲将其招致麾下，让他成为自己的将领。然而，周瑜洞察出袁术终究难成大器，因此仅请求出任居巢县长，试图借此机会回归江东，袁术应允了周瑜的这一请求。
周瑜在做居巢县长认识了鲁肃，认为他非同寻常，就主动与他相交，两人建立了如同春秋时公孙侨和季札那样牢不可破的朋友关系。
建平六年，周瑜和鲁肃一同返回吴郡（现今江苏苏州）。孙策听闻周瑜归来的消息后，亲自出门迎接，并授予周瑜建威中郎将一职，调拨了两千名士兵以及五十匹战马供其指挥。除此之外，孙策还赐予周瑜一支鼓吹乐队，为他建造了府邸，赏赐之丰厚，无人可与之相比。孙策在发布的命令中表示：“周公瑾英姿飒爽，才华出众，与我自幼相识，情同手足。当初在丹阳时，他带领兵马，筹备船只粮草援助我，助我成就大业，如今论功行赏，这些赏赐远远无法报答他对我的帮助啊！”此时的周瑜年仅二十四岁，吴郡之人都称他为周郎。
由于庐江郡一带的人民向来钦佩周瑜的恩德和诚信，因此孙策让他镇守牛渚，后来又兼任春谷县长。
建平七年，孙策决心攻打荆州，于是任命周瑜为中护军，并兼任江夏（今湖北新州西）太守一职，让他跟随自己一同出征。到了十二月的时候，孙策带领着周瑜等将领成功地攻破了皖城，俘虏了袁术和刘勋的家眷以及他们手下的男女亲属，这其中就有乔公的两个女儿，她们都长得倾国倾城，美若天仙。孙策娶了大乔，周瑜则迎娶了小乔。孙策笑着对周瑜说道：“乔公的女儿们，虽然经历过战乱流离的苦难，但能够得到我们两个人做她们的夫婿，也算是非常幸运了。”之后，他们继续进攻寻阳，打败了刘勋。第二年年初，他们讨伐江夏，随后又回师平定豫章（今江西南昌）、庐陵（今江西吉安）等地。最后，周瑜被留下镇守巴丘。
建平八年，孙策不幸遭遇刺杀，年仅26岁便离世了。他在临终前将国家大事托付给了孙权。当时孙权接手统治时年纪还很小，仅仅只拥有会稽、吴郡、丹阳、豫章、庐陵这几个郡，一些偏远险要的地方还没有完全归附，而天下的英雄豪杰也分散在各个州郡，并没有和孙氏建立起那种君主和臣子之间相互依赖的关系。张昭和周瑜等这些人觉得孙权可以带领他们一起成就伟大的事业，于是就全心全意地侍奉他。
周瑜从外地率领军队来参加孙策的葬礼，之后便留在了吴郡孙权身边担任中护军，同时与长史张昭一同掌管军政大事。那个时候，孙权还只是个将军，所以宾客们的礼节都比较简单，只有周瑜用对待君主的礼节来表示自己对孙权的支持。
有一次，周瑜对鲁肃说：“以前马援回复光武帝的时候曾说过，‘在这个世界上，不仅仅是君主选择臣子，臣子也同样需要选择君主’。如今我们的主公孙权亲近信任贤良之人、智慧之士，接纳奇人异才，我听说古代哲人的神秘论证，接承天命替代刘氏的人，一定会从东南兴起，通过推算历数并观察形势，最终会建立起帝王的基业，这与天命相符，而且也正好就在东南。现在就是有见识有志向的人归附英杰的好时机。而我刚好明白这个道理啊！”周瑜于是向孙权推荐鲁肃，说他胸怀韬略，腹隐机谋，是一个难得的人才，可以作为辅佐之臣。他还建议孙权应该多方搜罗像鲁肃这样的人才，以成就大业，不能让他们流散外地。
吕布在官渡打败袁绍之后，曾下书责令孙权送人质到长安。孙权接到书信后，感到十分棘手，于是召集众臣商议对策。
群臣意见不一，莫衷一是。张昭、秦松等重臣犹豫不决，无法做出决定。孙权内心也并不想送人质，但面对如此复杂的局面，一时之间也难以抉择。
于是，孙权只带着周瑜一人来到母亲吴太夫人面前，共同商议此事。周瑜分析利弊，认为送质子到长安并非明智之举。他举例说：“当年楚国最初受封于荆山的边上，地方不足百里。但由于其后代贤能，不断扩张领土，开拓疆土，最终在郢都建立了根基，并占领了荆州和扬州地区，甚至延伸至南海。其子孙代代相传，延续了九百多年。如今将军您继承了父亲和兄长留下的雄厚势力，掌控着六郡之地，兵力强大且粮草充足，士兵们士气高昂。此外，我们还可以开山取铜，煮海制盐，百姓生活富足，安居乐业，民风剽悍，可以说是无往不利。既然如此，又何必送去做人质呢？一旦人质落入吕布手中，我们就必须与其遥相呼应，这样一来，我们就会受到吕布的牵制。到那个时候，即使我们能够获得的一些利益，也不过是一个小小的侯印、十几名仆人和几辆车马而已，这怎能比得上我们自己开创一番霸业、称王称帝呢？因此，目前最好的办法就是不要送人质，而是先观察吕布的动向和局势的变化。如果吕布能够遵循道义，拯救天下苍生，那么我们再去归附他也为时不晚；但倘若吕布骄傲自大，妄图挑起战乱，最终必定会引火上身，自取灭亡。而将军您只需等待上天的安排，又何必要送质于人呢？”
周瑜的这番话，真正地说在了孙权的心坎里。而孙权的母亲吴夫人也深以为然，觉得应该如此行事。她语重心长地对孙权说道：“公瑾所言极是，他年纪虽轻，但见识却远超常人，其才智不下于伯符啊！而且他与伯符年龄相仿，仅小一个月而已，我一直将他视为亲子般看待，你应当像敬重兄长一样尊敬他才是啊！”于是，孙权打消了向吕布送人质的念头。
孙权对周瑜十分器重和信任，每次赏赐给他的东西都极为丰厚，一年到头光是衣物就有一百多件之多，这样的待遇在当时几乎无人能及。而周瑜对于孙氏家族也是忠心耿耿，忠贞不二。
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