面对如此局面，崇祯帝不得不采取紧急措施来镇压起义军。他决定逮捕熊文灿，并任命杨嗣昌担任都师一职，同时赐予他尚方宝剑，赋予其生杀大权。
然而，张献忠并没有被这些困难所吓倒，反而积极准备反击。在崇祯十三年七月，总兵左良玉和副将李国奇在玛瑙山成功夹击了张献忠率领的部队。在这次激战中，有十六位义军将领英勇牺牲，而张献忠的七位妻妾也不幸被捕。这便是明末农民战争史上着名的“玛瑙山之败”。
尽管遭遇了失败，但张献忠并未气馁，而是继续顽强抵抗。这场战役虽然给张献忠带来了一定的损失，此时，社会矛盾进一步激化，政治腐败严重。张献忠率领的义军在湖广、河南等地作战，取得了一系列胜利，但遭到了官军的围堵。然而，张献忠并没有被困难击倒，而是积极寻找突破口。最终，他与罗汝才等部成功会合，打破了官军的围堵。
张献忠在战斗中展现出了卓越的军事才能和智慧。他巧妙地利用了四川巡抚邵杰春和杨四昌之间的矛盾，集中兵力，猛攻邵杰春防守的兴宁。由于邵杰春对义军的快速行动毫无准备，官军一触即溃，义军顺利突破兴宁防线，进入四川。
张献忠的入川之举让杨四昌的围剿计划破产，同时也使义军从防御转为进攻。然而，杨四昌却过于自信，以为已经将张献忠和罗汝才等部包围在川陕三省交界地区，胜利在望。
然而，现实情况却并非如此乐观。官军的指挥系统一片混乱，根本无法有效地执行命令。而张献忠则采取了极为灵活多变的战术，巧妙地避开了与官军展开正面的阵地战。相反，他选择了以走制敌的策略，通过迅速的流动和机动性，经常让官军陷入手忙脚乱、疲于奔命的困境之中。有时候，张献忠甚至能够在一昼夜内行军三百多里，这样的速度令官军望尘莫及，难以应对。
到了崇祯十三年十二月，杨四昌不得不尝试一种新的策略——招安。他企图利用这个手段来分化和瓦解义军的力量。于是，他宣布赦免罗汝才的罪行，并承诺投降者将被授予官职，但唯独没有提及张献忠。此外，他还开出了诱人的悬赏条件：若有人能够生擒张献忠，将赏赐万金，并封为侯爵。
然而，就在第二天，杨四昌的驻地上出现了一份与他的招安策略完全对立的布告。这份布告的内容直接针对杨四昌的招安政策，使得杨四昌感到十分沮丧和无奈。同时，这也让他开始对周围的人产生了怀疑，认为他们可能与义军有着某种勾结或联系。
崇祯十四年正月，张献忠已经在四川转战了将近半年。此时，张献忠领导的起义军在开县黄陵城遭到了官军左良玉的追击。尽管左部参将刘世杰、游击郭开立立刻迎战，但起义军巧妙地利用地形优势，以逸待劳。张献忠派遣精锐部队绕到官军后方发动袭击，迫使左良玉不得不撤退。这场战斗中，刘世杰和郭开立被击毙，官军遭受了重大损失，而起义军则取得了全面胜利。
顺治元年，张献忠成功收编了四川大部分的农民军，实现了对军队的统一管理。同年，他在成都称帝，建立了国号“大西”，改年号为“大顺”，并以成都为西京，正式建立了大西政权。他还设立了左右丞相、六部尚书等文武百官，形成了一套完整的统治体系。然而，经过两年的发展，张献忠面临着来自清朝肃亲王豪格和吴三桂等人的围攻。在一次惨败之后，张献忠被迫放弃成都，并采取了令人痛心的手段，将自己的妻儿全部杀害。
随后，他将手中的兵力分成了四队，分别朝着陕西出发。张献忠离开成都后，决定北上迎战清军。他们在西充的凤凰山扎营，等待着清军的到来。
此时，清军以刘进忠为首，已经进入了川北地区。肃亲王豪格派遣鳌拜等将领轻装前进，出其不意地袭击了农民军。张献忠和清军相遇后，虽然及时运用了战术进行抵抗，但随着肃亲王豪格率兵赶来，农民军的处境变得越来越艰难。
最终，这场战斗导致了农民军的重大损失。与此同时，张献忠手下的将领刘进忠叛变，并加入了清军。他向清军的将领指认了张献忠，告诉他们：“他就是八大王张献忠！”就在这混乱之际，肃亲王豪格瞄准张献忠射出一箭，张献忠不幸中箭身亡。
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