马里尼亚诺战斗打响了，名为“绝望希望”的瑞士先锋队向法国中心的火炮区冲锋。
他们企图迅速夺取法国的大炮，然后用大炮轰击法军。
起初，瑞士的攻击成功击退了兰德斯克内赫特的防守者，缴获了一些枪支。
瑞士军队的快速推进使得法国火力无效。
但来自法国右翼的波旁公爵率领骑兵发起反击，迫使“绝望希望”部队退后。
追击的法国骑兵也因遭受重创，被迫退回一公里。
随着烟雾和夜幕的降临，战斗变得模糊不清。
国王亲自领导，贝亚德护卫，法国骑兵猛烈冲锋，多次成功地击退了瑞士士兵，获得了暂时优势。
许多重要的法国指挥官在这场绝望夜战中受伤或死亡，包括路易二世·德·拉·特雷莫耶 （Louis II de la Trémoille） 的儿子塔尔蒙王子，他身受62 处伤势而死。
黑色军团发起反击，瑞士被击退，但又被迫退回。
贝亚德不得不穿过瑞士方阵，以营救被困在敌人中的洛林公爵。
在最黑暗的时刻，战斗停止了，双方军队都撤离并进行重新组织。
当晚，一些瑞士士兵，甚至整个部队，都溜出了战场，选择不再战斗。
那些留下来的人已经下定决心，次日清晨再次开始战斗。
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在法国中心，主炮阵地重新组建。
与之对抗的瑞士军队重新组织了他们最大的方阵。
在前一天晚上的鼓舞下，瑞士人再次握紧长矛，冲向法国的火炮。
这一次，主炮阵地已做好了准备。
集中炮火在瑞士军队的方阵中撕开血腥的口子，减缓了他们的推进。
但无畏的瑞士人不断收拢阵型继续向前推进。
德国兰德斯克内赫特步兵再次被击退，但火炮的强大火力阻止了瑞士的进一步推进。
又一次，贝亚德带领的法国骑兵冲锋，迫使进攻中的瑞士人让出阵地。
尽管被炮火轰炸，瑞士人依然不屈不挠，将攻击重心转向阿朗松的左翼部队。
在取得一些进展后，这一攻击也被击退。
在后来发给母亲的报告中，弗朗西斯国王夸耀说，法国骑士团对顽强的瑞士发起了“三十次勇敢冲锋”。
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直到中午，大将巴尔托洛梅奥·达·阿尔维亚诺 （Bartolomeo d'Alviano） 指挥的威尼斯盟军的到来，才扭转了对瑞士人的局势。
瑞士军队在各个方向受到攻击，队伍遭受重创，他们不情愿地让步并撤退，形成了一个巨大的开阔广场，在撤退中保持了非凡的纪律。
这场战斗对弗朗西斯来说是决定性的胜利。
这可以说是预料之内的结果，因为瑞士人在人数和火力上都严重落后。
但在过去的几十年里，瑞士人几乎习惯性地从这种不利的情况下取得了胜利。
法国的胜利绝非易事，在威尼斯增援部队到来之前，战斗一直悬而未决。
瑞士战败的直接原因是他们在战斗初期未能攻下敌方的炮兵阵地，还有威尼斯人的到来。
但导致瑞士失败的另一个原因是他们缺乏纪律和无效的指挥结构。
1515 年，瑞士议会授予每位队长都有决定是否继续战斗或撤退的权力。
这使得瑞士军队无法作为一个整体行动。
指挥系统包括两名被选为总指挥的上尉，除了各个连队的队长外，还有一名由每个州的士兵选出的代表。
这些指挥者将对瑞士军队的行动策略进行投票。
在实践中，这个系统一旦受到考验就崩溃了：上尉决定不进攻，而部队的代表，尤其是乌里、施维茨和格拉鲁斯的代表，决定不顾一切地进攻，为了获得丰厚的战利品。
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马里尼亚诺战役确立了法国铸铜炮和骑兵组合优于瑞士步兵迄今为止所向披靡的方阵战术。
法国在马里尼亚诺的成功最终激发了分裂的意大利半岛上的反对力量，改变了欧洲的权力平衡。
与此同时，弗朗西斯获得了米兰城，更重要的是，获得了城内的斯福尔扎城堡，这是控制伦巴第的战略关键。
在那里，马西米利亚诺·斯福尔扎和他的瑞士雇佣军以及锡昂（Sion）的红衣主教撤退，直到法国工兵在城堡地基下放置炸药时才投降。
法国重新夺回了米兰，马西米利亚诺却带着30,000杜卡特金币过上了奢华的流亡生活。
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这场战役彻底结束了瑞士对米兰的雄心，瑞士联邦再也没有与法国或米兰开战。
实际上，自1525年以来，瑞士联邦再也没有参与过战争（除了1536年，伯尔尼州单独征服沃州），也没有对外敌实施过任何军事攻势。
瑞士历史学界往往将这一现象归因于在马里尼亚诺战役所得到的“教训”，但同样有效的是，瑞士宗教改革在1520年代造成的分裂，使联邦内部形成两个派系，彼此间发生内讧，这一局面持续到了欧洲宗教战争期间。
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