1522年罗德岛（Rhodes）围城战是奥斯曼帝国第二次、最终成功的尝试，旨在将罗德岛（Rhodes）的圣约翰骑士团驱逐出他们的岛屿堡垒，从而确保奥斯曼帝国对东地中海的控制。
第一次围攻发生在1480年，未能取得成功。
1480年5月23日，一支由160艘船组成的奥斯曼舰队出现在罗德岛（Rhodes）面前，在特里安达湾（gulf of Trianda）登陆，带来了由梅西赫·帕夏（Mesih Pasha）指挥的7万大军。
医院骑士团（Knights Hospitaller）的驻军由大团长皮埃尔·多布松（Pierre d'Aubusson）领导。
奥斯曼人的第一个目标是占领圣尼古拉斯塔（Tower of St Nicholas），这是骑士们防守两大港口——曼德拉基港（Mandraki）和东边阿坎迪亚湾（Akandia）的关键点。
土耳其的炮兵不断进行轰击，从6月9日开始，步兵发动了一系列攻击。
大团长多布松（Pierre d'Aubusson）亲自赶来支援驻军，经过激烈的战斗，敌人被击退。
第二次进攻发生在犹太区附近的城墙东部区域，靠近阿坎迪亚湾（Akandia），这是意大利方言团（"tongue" of Italy）的战斗阵地，当时防御较为薄弱。
骑士团和市民在这一点的城墙内挖掘了一条新的壕沟，并建造了新的内部防御工事，同时土耳其的炮火轰击仍在继续。
骑士团再次成功防守住了这座城市，双方都付出了惨重的伤亡，危机再次得以化解。
7月27日凌晨，土耳其人发起了一次猛烈的进攻，约2500名先锋部队的耶尼切里（Janissaries）成功攻占了意大利塔（Tower of Italy）并进入了城市。
一场激烈的战斗随之而来。
大团长身负五处重伤，手持长矛亲自指挥战斗。经过三小时的战斗，敌人被彻底歼灭，精疲力竭的幸存者开始撤退。
骑士们的反击使土耳其人溃不成军，撤退时还带走了维齐尔（Vizier）和总司令。
医院骑士团一直追击到他的大帐，缴获了大量战利品，其中包括伊斯兰教的圣旗（holy standard of Islam）。
当天，约三至四千名土耳其人被杀。
1480年8月17日，奥斯曼舰队放弃了攻占罗德岛的企图。
苏丹穆罕默德二世（Sultan Mehmed II）对此大为震怒，原本他计划再次进攻该岛，但1481年的去世阻止了这一计划。
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1522年已经是苏莱曼大帝时期，第二次围攻持续了在六个月，尽管防御非常坚固，奥斯曼的火炮和地雷还是摧毁了城墙。
圣约翰骑士团在14世纪初占领了罗德岛（Rhodes），当时他们在1291年失去了十字军在巴勒斯坦的最后一个据点——阿克（Acre）。
从罗德岛（Rhodes）出发，他们活跃于爱琴海的贸易活动，有时还袭击黎凡特地区的土耳其船只，以确保对东地中海的控制。
奥斯曼帝国在1480年首次尝试攻占该岛，但被骑士团成功击退（同上）。
然而，骑士团继续驻扎在小亚细亚南部海岸附近，成为奥斯曼帝国扩张的主要障碍。
1481年，一场地震震动了该岛。
围攻和地震之后，堡垒按照意大利式筑城法（trace italienne）的新理念得到了大幅加强。
在最暴露的面向陆地的区域，改进措施包括加厚主城墙，干壕的宽度加倍，旧护坡改造成巨大的外工事（tenailles），并在大多数塔楼周围修建堡垒，以及在壕沟中设置侧翼掩护的防御工事。
城门数量减少，旧的城垛护墙被倾斜的墙面取代，以适应火炮战斗。
建筑工作由一支由石匠、工人和奴隶组成的团队完成，其中穆斯林奴隶承担了最繁重的劳动。
1521年，菲利普·维利耶·德·莱斯莱达姆（Philippe Villiers de L'Isle-Adam）被选为骑士团的大团长。
预计奥斯曼帝国将再次进攻罗德岛，他继续加强城市的防御工事，并呼吁骑士团在欧洲其他地区的成员前来支援。
然而，欧洲其他国家都忽视了他的求援，但骑士团爱尔兰分会的院长约翰·罗森爵士（Sir John Rawson）独自前来支援。
该城由两层到三层的石墙和多个大型堡垒保护，不同语言的骑士团成员分别负责各个防御区段。
港口入口被一条重铁链封锁，骑士团的舰队锚泊在铁链后面。
苏莱曼大帝在皮里·穆罕默德·帕夏（Piri Mehmed Pasha）的建议下决定进攻罗德岛（Rhodes）。
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