农历八月，马皇后在睡觉的时候得病。群臣请求祈祷祭祀，求取太医院的良医前去诊治。马皇后对明太祖皇帝朱元璋说：“人之死生，是命运的安排，祈祷祭祀能有什么用处呢！况且医生又怎能使人死而活命！如果吃药不能见效，恐怕会因为我的缘故而降罪各位医生吧？我实在不想连累无辜人命。”病情加重时，明太祖皇帝朱元璋问马皇后她想说什么。
马皇后说：“希望陛下能够求取贤能的人，听取别人的意见，自始至终，认真对待，子孙都能够贤能，大臣百姓都能够有所依靠罢了。”
马皇后在洪武十五年农历八月丙戌日（1382年9月17日）去世，享年五十一岁。
因为马皇后去世，明太祖皇帝朱元璋在天下广寻高僧做法事，之后分配给各个皇子，让高僧们在众藩的封国里为马皇后祈福。
姚广孝经宋濂推荐，参与应征，这是姚广孝第一次见到了明太祖朱元璋。这一年朱元璋五十四岁岁，姚广孝四十七岁，善于藏拙的僧人姚广孝在朱元璋的面前表现得非常的低调，生怕自己露出有野心的破绽。
据说，明太祖朱元璋安排了这批高僧与众藩王见面的时候，姚广孝看到了燕王朱棣相貌堂堂，气宇轩昂，最是具有帝王之相，于是便自荐跟随着朱棣。在朱棣的面前，姚广孝纵论古今，并且分析得头头是道。燕王朱棣听得姚广孝之言论，那是连连称是说好，当即向明太祖皇帝朱元璋请求把姚广孝分给自己。不久，姚广孝便随燕王来到北平，成为了燕王朱棣的心腹。
对于马皇后的去世，明太祖皇帝朱元璋非常的伤心，于是从此以后朱元璋不再立皇后。
为了能网罗更多人才，巩固明朝江山，后来在众多大臣的力谏下，明太祖皇帝朱元璋最终还是恢复了科举。
九月初，明太祖皇帝朱元璋第二十二子、安王朱楹降生。
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