四十六年，秦国攻打韩国的缑氏、蔺地，攻克了它们。四十七年，秦国派左庶长王龁攻打韩国，夺取上党。上党百姓逃往赵国。赵国军队驻扎在长平，来安抚上党百姓。四月，王龁趁机攻打赵国。赵国派廉颇领兵。赵国士兵冒犯了秦国的侦察兵，秦国侦察兵斩杀了赵国的裨将茄。六月，秦军攻破赵军阵地，夺取两个营垒，俘虏了四个尉官。七月，赵军修筑壁垒坚守。秦军又攻打壁垒，俘虏两个尉官，攻破赵军阵地，夺取西边的壁垒。廉颇坚守营垒来抵御秦军，秦军多次挑战，赵军不出战。赵王多次责备廉颇。而秦国的相国应侯又派人到赵国用千金施行反间计，说：“秦国所忌惮的，只是怕马服君赵奢的儿子赵括领兵，廉颇容易对付，而且他快要投降了。”赵王本来就恼怒廉颇军队伤亡多，多次战败，又反而坚守营垒不敢出战，听到秦国的反间之言后，就派赵括代替廉颇领兵抗击秦军。
秦国听说马服子赵括领兵，就暗中派武安君白起为上将军，让王龁担任尉裨将，下令军中要是有人敢泄露武安君担任主将的消息就斩首。赵括到了军中，就出兵攻打秦军。秦军假装战败逃走，布置两支奇兵来突袭赵军。赵军乘胜追击，追到秦军壁垒前。壁垒坚固，赵军无法攻入，而秦军的两万五千奇兵截断了赵军的后路，又有一支五千骑兵的部队截断了赵军壁垒间的联系，赵军被一分为二，粮道也被截断了。秦军派出轻装部队攻击赵军。赵军作战不利，于是修筑壁垒坚守，等待救援。秦王听说赵军的粮食通道被截断了，亲自到河内地区，赐给百姓每人一级爵位，征发十五岁以上的男子全部到长平，阻拦赵国的救援部队和粮食运输。
到了九月，赵国士兵已经断粮四十六天，内部暗中互相残杀吃人了。他们来攻打秦军壁垒，想突围出去。分成四队，反复冲击了四五次，还是没能突围。他们的将军赵括派出精锐士兵亲自搏斗作战，秦军射死了赵括。赵括的军队战败，四十万士兵投降了武安君白起。武安君盘算着：“之前秦国已经攻克上党，上党百姓不愿意做秦国子民而归附了赵国。赵国士兵反复无常。不把他们全部杀掉，恐怕会作乱。”于是用欺诈手段把他们全部活埋了，只留下年纪小的二百四十人放回赵国。前后斩杀和俘虏的赵军共四十五万人。赵国人大为震惊。
四十八年十月，秦国再次平定上党郡。秦军分兵两路：王龁攻打皮牢，攻克了；司马梗平定太原。韩、赵两国很害怕，派苏代带着丰厚的财物去游说秦国相国应侯说：“武安君擒获马服子了吗？”应侯回答：“是的。”苏代又问：“接着要围攻邯郸了吗？”应侯说：“是的。”苏代说：“赵国灭亡那秦王就能统一天下了，武安君也会成为三公。武安君为秦国打胜仗夺取城池七十多座，向南平定鄢、郢、汉中，向北擒获赵括的军队，就算是周公、召公、吕望的功劳也不会超过他了。现在赵国灭亡，秦王统一天下，那武安君必然会成为三公，您能甘心位居他之下吗？即使您不想位居他之下，到时候也由不得您了。秦国曾经攻打韩国，围困邢丘，上党被困，上党百姓反而归附赵国，天下人不愿做秦国子民已经很久了。现在赵国灭亡，北方的土地会归入燕国，东边的土地会归入齐国，南边的土地会归入韩、魏，那您所能得到的百姓没多少了。所以不如趁此机会让韩、赵割地求和，不要让武安君再立战功了。”于是应侯向秦王进言说：“秦军已经很疲惫了，请允许韩、赵两国割地求和，也好让士兵们休整一下。”秦王听从了，让韩国割让垣雍、赵国割让六城来求和。正月，双方都罢兵了。武安君听说后，从此和应侯有了嫌隙。
这一年九月，秦国再次发兵，派五大夫王陵攻打赵国邯郸。这时武安君生病了，不能出征。四十九年正月，王陵攻打邯郸，收获不大，秦国增派军队协助王陵。王陵的军队损失了五个校的兵力。武安君病好后，秦王想让武安君代替王陵领兵。武安君说：“邯郸实在不容易攻打啊。况且诸侯的救援很快就会到，那些诸侯怨恨秦国已经很久了。现在秦国虽然打败了长平的赵军，但是秦国士兵战死的超过一半，国内空虚。远隔河山去争夺别人的国都，赵国在城内抵抗，诸侯从外面进攻，秦军必败无疑。我不能去。”秦王亲自下令，武安君也不遵从；又派应侯去请他，武安君最终推辞不肯出征，还称病不起。
秦王派王龁代替王陵领兵，八九月围攻邯郸，还是没能攻克。楚国派春申君和魏公子信陵君率领几十万军队攻打秦军，秦军损失惨重。武安君说：“秦王不听我的计策，现在怎么样了！”秦王听说后，很生气，强令武安君出征，武安君就称病重得厉害。应侯去请他，他也不起来。于是秦王免去武安君的爵位，贬为普通士兵，把他迁往阴密。武安君生病了，没能成行。过了三个月，诸侯攻打秦军很急迫，秦军多次败退，使者天天来。秦王就派人驱赶白起，不许他留在咸阳城中。武安君出发后，走出咸阳西门十里，到了杜邮。秦昭王和应侯以及群臣商议说：“白起被贬迁，心里还愤愤不平，有怨言。”秦王就派使者赐给白起一把剑，让他自杀。武安君拔剑将要自刎时说：“我对上天有什么罪过，竟到了这个地步呢？”过了好久，又说：“我本来就该死。长平之战，赵国投降的士兵有几十万人，我用欺诈手段把他们全部活埋了，这就足够死罪了。”于是自杀了。武安君死的时候，是秦昭王五十年十一月。他死得冤枉，秦国人很怜悯他，城乡都祭祀他。
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