担任宰相
贞观元年（627年），长孙无忌的官职变更为了吏部尚书，被定为功臣之首，并晋升为齐国公，享受一千三百户的实封。他既是李世民的开国勋臣，又是皇后的兄长，深受皇帝的信任与礼遇，甚至得以自由出入皇帝的私人住地。然而，长孙无忌的权势引起了某些人的担忧，有人秘密上书谏言，认为他的权力过大。为了表明对长孙无忌的绝对信任，李世民不仅将密表出示给他看，还召集大臣们公开表示支持。即便如此，长孙无忌依然担心权力过盛会带来不测，加之皇后也从旁劝说，最终李世民同意让长孙无忌辞去尚书右仆射一职，改任开府仪同三司。
到了贞观七年（633年），李世民册封长孙无忌为司空。面对这一荣誉，长孙无忌多次上表推辞，他通过舅舅高士廉再次表达对外戚担任三公可能引发“圣主私亲”非议的忧虑。尽管如此，李世民坚持任命，称此决定基于长孙无忌的才德和贡献，并撰写了《威凤赋》以表彰其辅佐之功。
贞观十一年（637年），李世民计划分封包括长孙无忌在内的十四位功臣为世袭刺史，但长孙无忌认为此举不利于国家统一治理，遂上表反对，指出这与流放无异。李世民深感遗憾，但仍尊重了长孙无忌的意见，取消了分封计划。
贞观十六年（642年），长孙无忌进拜司徒，成为唐朝帝国最高的文官之一。次年，李世民挑选了二十四位最杰出的功臣，将其画像挂在凌烟阁中，以示纪念，长孙无忌位列榜首。同年，当太子李承乾谋反案爆发时，李世民委派长孙无忌参与审讯，并在改立晋王李治为新太子后，任命他为太子太师，确保了皇位继承的稳定。
贞观十九年（645年），在李世民东征高句丽期间，长孙无忌随军出征并代理侍中职务，在安市城之战中发挥了重要作用，成功迫使敌军投降。两年后，即贞观二十一年（647年），长孙无忌遥领扬州大都督，显示了在朝廷内外的影响力。
贞观二十二年（648年），随着中书令马周的去世，李世民任命长孙无忌检校中书令，同时还负责尚书省和门下省的工作，进一步巩固了他在朝中的地位。长孙无忌在贞观年间始终扮演着举足轻重的角色，不仅是朝政决策的核心人物，也是皇室的重要支柱。
辅佐高宗
贞观二十三年（649年），唐太宗李世民在翠微宫离世，留下遗诏命长孙无忌与褚遂良共同辅佐新君。面对突如其来的变故，刚刚继位的李治悲痛万分，紧紧抱住舅舅长孙无忌痛哭失声。长孙无忌深知此时稳定局势的重要性，他劝说李治应以国家大事为重，尽快返回长安处理政事。为了确保政权平稳过渡，他们决定暂时秘不发丧，并迅速安排了李治的继位事宜。六月，李治正式登基，史称“唐高宗”。长孙无忌随即被任命为了太尉、同中书门下三品，继续兼任扬州都督，主持朝政。
作为皇后的兄长和元舅，长孙无忌在朝廷内外拥有极高的威望，他的意见往往能得到高宗李治的高度尊重。当有洛阳百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反时，李治立即下令将其处决，彰显了对这位舅舅身居高位的信任和支持。
永徽四年（653年），唐高宗李治命令长孙无忌审理房遗爱谋反案。吴王李恪因过去的储位之争与长孙无忌结怨，长孙无忌便借机将李恪牵连进此案，指控其参与谋反。最终，房遗爱等人被处决，李恪也同样遭遇不幸，在临终前他怒斥长孙无忌滥用权力、陷害无辜。江夏王李道宗和驸马都尉执失思力因为与长孙无忌的关系不佳，同样受到牵连，被流放岭南。
到了永徽五年（654年），高宗李治意图废黜王皇后，改立武昭仪（后来的武则天）为后。担心此举会引起大臣反对，李治与武则天特意到长孙无忌家中设宴，赠送大量金银财宝，并试图通过暗示的方式寻求支持。然而，长孙无忌并未表现出任何明确的态度，反而顾左右而言它。尽管武则天的母亲杨氏多次拜访请求，礼部尚书许敬宗也从中斡旋，但长孙无忌始终正色拒绝，坚持自己的立场。
永徽六年（655年），唐高宗决心废黜王皇后，召见长孙无忌、李积、于志宁、褚遂良等重臣商议此事。李积称病未出席，于志宁则保持沉默，而褚遂良表示强烈反对。长孙无忌虽然没有公开表达反对意见，但也在一定程度上支持了褚遂良的观点。即便如此，高宗最终还是决定废黜王皇后，改立武则天为后。这次事件让武则天对长孙无忌心怀不满，认为他接受了赏赐却不肯支持自己，这也为后来种下了报复的种子。长孙无忌在这段时期内扮演了极为关键的角色，不仅是政治决策的核心人物，也是皇室的重要支柱，但同时也为后来的政治斗争埋下了隐患。
被贬遇害
显庆四年（659年），中书令许敬宗精心策划，指使他人向唐高宗李治呈递密奏，指控监察御史李巢与长孙无忌勾结，意图谋反。面对这一严重指控，高宗李治命许敬宗和侍中辛茂将共同审查此案。许敬宗迅速上奏，声称长孙无忌的谋反行为已初现端倪，并警告说如果长孙无忌察觉到事情败露，可能会采取紧急行动，召集同党，酿成大祸。催促李治尽快做出决断，以免夜长梦多。
李治深感痛苦，不忍心对舅舅长孙无忌施加刑罚，同时也忧虑后世史官的看法。然而，许敬宗引用了汉文帝除舅父薄昭的事例，称此举使得天下人认为汉文帝是一位明君，并以“当断不断，反受其乱”的古训来劝说李治果断行事。最终，在未与长孙无忌对质的情况下，李治就下令剥夺了他的官职和封邑，流放至黔州，并命令沿途州府派兵押送。长孙无忌的儿子们也被罢官除名，流放到岭南。
同年七月，李治再次指派了李积和许敬宗复审此案。许敬宗派遣中书舍人袁公瑜前往黔州，负责审讯长孙无忌的谋反罪状。到达黔州后，袁公瑜立即逼迫长孙无忌自缢身亡。长孙无忌走后，家产被没收，他的近支亲属则被流放岭南为奴婢。
尽管如此，历史最终还是证明了长孙无忌的无辜。上元元年（674年），李治为长孙无忌平反昭雪，恢复了他的官爵，并允许其陪葬于昭陵。赵国公的爵位也由长孙无忌的曾孙长孙翼继承。这次平反不仅修复了长孙无忌的名誉，也为唐朝历史上这段不光彩的篇章画上了句号。
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