在河鲀体内发现含河鲀毒素的器官或组织有肝脏、卵巢、皮肤、肠、肌肉、精巢、血液、胆囊和肾等，其中肝脏含河鲀毒素的河鲀有34种，卵巢含河鲀毒素的有32种，皮肤含河鲀毒素的有21种，肠含河鲀毒素的有21种，肌肉含河鲀毒素的有13种，精巢含河鲀毒素的有8种，血液含河鲀毒素的有4种，胆囊含河鲀毒素的有4种，肾含河鲀毒素的有1种。有些种类的河鲀，地理分布不同，其体内毒素分布的部位会也有所不同，如台湾海域的纹腹叉鼻鲀（Arothron hispidus），其肌肉就有毒性了，而在南海海域，肌肉中则没有河鲀毒素分布；又如东海南部的横纹东方鲀（Takifugu oblongus），仅卵巢、肝脏和肠中含河鲀毒素，而在台湾沿海的横纹东方鲀，体内河鲀毒素分布较为广泛，在卵巢、肝脏、肠、胆囊、精巢、肌肉和皮肤中均有分布，不同河鲀的河鲀毒素分布器官或组织中的河鲀毒素量也不同。
1982年，美国植物学家韦德-戴维斯发现，海地巫毒教中的回魂大师在药物中使用含有从河鲀提取的毒素粉末，整个过程里中毒者大脑能完全保持清醒，如果能挺过24h，他们就会很快恢复正常，且不会出现并发症。使人们相信他们有使人“死而后生”的能力，即所谓的“还魂术”。其实，这是由于河鲀毒素的特殊结构使其像塞子一样，凝固在神经轴突的钠离子通道的入口处，阻碍钠离子透过细胞膜传导神经的冲动，从而关闭神经系统。由于河鲀毒素不能越过大脑中血液细胞的屏障，因此受害者就会处于大脑清醒的无助状态之中。几小时或几天过后，当河鲀毒素最终开放钠离子通道时大多数受害者已经死亡。
TTX是典型的钠离子通道阻断剂，它能选择性与肌肉、神经细胞的细胞膜表面的钠离子通道受体结合，阻断电压依赖性钠离子通道，从而阻滞动物电位，抑制神经肌肉间兴奋的传导，导致与之相关的生理机能的障碍，主要造成肌肉和神经的麻痹。构效关系表明，TTX的活性基团是1，2，3位的胍氨基和附近的C-4，C-9，C-10位的羟基，胍基在生理pH值下发生质子化，形成正电活性区域与钠离子通道受体蛋白的负电性羰基相互作用，从而阻碍离子进入通道。钠离子受体至少有6个特异性靶分子结合位点，TTX是与钠通道受体部位I结合。TTX受体位于可兴奋细胞膜外侧、钠通道外口附近，TTX与受体部位结合，阻碍钠离子接近通道外口。研究表明，TTX特异性作用于钠通道，对钾、钙通道和神经肌肉的突触及胆碱指酶无直接影响。此外，毒素能通过血脑屏障进入中枢，对中枢产生明显的抑制作用。总的来说，TTX对呼吸和心血管的抑制是对中枢和外周的共同作用结果。
河鲀毒素毒理作用的主要表征是阻遏神经和肌肉的传导。除直接作用于胃肠道引起局部刺激症状外，河鲀毒素被机体吸收进入血液后，能迅速使神经末梢和神经中枢发生麻痹，继而使得各随意肌的运动神经麻痹；毒量增大时会毒及迷走神经，影响呼吸，造成脉搏迟缓；严重时体温和血压下降，最后导致血管运动神经和呼吸神经中枢麻痹而迅速死亡。TTX可选择性地抑制可兴奋膜的电压，阻碍Na+通道的开放，从而阻止神经冲动的发生和传导，使神经肌肉丧失兴奋性。此后，多数研究工作都是围绕着TTX阻断可兴奋组织的Na+通道而展开。河鲀对TTX具有抵抗力和免疫性。如果该区域出现由芳香性氨基酸向非芳香性氨基酸的氨基酸置换，就会显着影响它与TTX结合的灵敏度。在对河鲀毒素没有免疫力的生物体内，钠通道的α-亚基上存在河鲀毒素的受体，河鲀毒素与α-亚基门孔附近的氨基酸残基结合，阻止钠离子进入细胞内，引起河鲀毒素中毒。而河鲀体内细胞的构造与其他生物不同，河鲀体内还存在可以与河鲀毒素结合的其他蛋白质，从而使河鲀对体内的河鲀毒素具有免疫力。比较红鳍东方鲀（Fugu rubripes）、黑青斑东方鲀（Tetraodon nigroviridis）和斑马鱼的基因序列图谱，发现红鳍东方鲀和黑青斑东方鲀骨骼肌的Nav1.4通道发生了变异，正是这种变异使河鲀具有抵抗河鲀毒素的能力。红鳍东方鲀和豹纹东方鲀的变异类似，都是在Nav1.4通道的401位点上发生了取代，取代为一个折叠程度更高的不饱和氨基酸。河鲀的这些氨基酸是不与河鲀毒素结合的，从而也就不能对河鲀的钠通道造成影响。通过克隆调控豹纹东方鲀骨骼肌Nav1.4通道表达的cDNA，发现Nav1.4通道区域Ⅰ401位点处存在一个不饱和氨基酸，即天冬酰胺。通过基因工程把不饱和氨基酸移植到对河鲀毒素敏感的小鼠骨骼肌Nav1.4通道处，移植的不饱和氨基酸的折叠程度越高，小鼠抵抗河鲀毒素的能力越强。当不饱和氨基酸的折叠程度大于取代位点氨基酸折叠程度的2500倍时，IC50（50%Na+通道发生阻断时河鲀毒素的浓度）提高至47μmol/L。
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