公元621年春季正月癸酉日，朝廷任命胡大恩为代州总管，封定襄郡王，赐姓李氏。代州石岭以北地区，自刘武周叛乱后，盗贼横行，胡大恩移镇雁门，率军征讨，将盗贼全部平定。
稽胡酋长刘屳成率领数万部众，侵扰边境；辛巳日，朝廷下诏命太子李建成统领各路军队讨伐。
王世充的梁州总管程嘉会率领所辖部众投降唐朝。
杜伏威派遣将领陈正通、徐绍宗率领两千精锐士兵，前来与秦王李世民会合攻打王世充，甲申日，唐军攻克梁州。
丙戌日，黔州刺史田世康攻打萧铣的五个州、四个镇，全部攻克。
秦王李世民挑选一千多名精锐骑兵，都身穿黑色铠甲，分为左右两队，由秦叔宝、程知节、尉迟敬德、翟长孙分别统领。每次作战，李世民都亲自身披黑色铠甲，率领这支骑兵作为前锋，伺机进击，所向披靡，敌人十分畏惧。行台仆射屈突通、赞皇公窦轨率军巡视军营阵地，突然与王世充遭遇，交战失利。秦王李世民率领黑色铠甲骑兵救援，王世充大败，唐军俘获其骑将葛彦璋，斩杀俘获六千多人，王世充逃回洛阳。
二月，李靖向赵郡王李孝恭献上攻取萧铣的十条计策，李孝恭将其上奏朝廷。辛卯日，朝廷改信州为夔州，任命李孝恭为总管，让他大规模建造战船，训练水军。因李孝恭没有军旅作战经验，朝廷任命李靖为行军总管，兼任李孝恭的长史，将军事事务委托给他。李靖劝说李孝恭召集全部巴蜀酋长的子弟，根据才能授予官职，安置在身边，表面上是提拔任用，实则作为人质。
王世充的太子王玄应率领数千士兵，从虎牢运送粮食前往洛阳，秦王李世民派遣将军李君羡截击，大败敌军，王玄应仅自身逃脱。
李世民派宇文士及回朝上奏请求进军包围东都洛阳，高祖对宇文士及说：“回去告诉你的大王：如今攻取洛阳，只是想停止战乱。攻克城池之日，皇室车驾、礼仪器物、图书典籍、兵器器械，凡非私人所需之物，都交给你收集管理。其余的男女人口、金银玉帛，全部赏赐给将士们。”
辛丑日，李世民将军队转移到青城宫，营垒尚未建成，王世充率领两万部众从方诸门出城，凭借旧马坊的墙壁壕沟，临近谷水抵御唐军，众将都感到畏惧。李世民率领精锐骑兵在北邙列阵，登上魏宣武陵眺望敌军，对身边的人说：“敌军已是穷途末路，倾尽全部兵力出城，企图侥幸一战，今日击败他们，以后他们就不敢再出城了！”命令屈突通率领五千步兵渡过谷水攻击敌军，告诫屈突通：“两军交战时就放烟为号。”烟雾升起后，李世民率领骑兵南下，身先士卒，与屈突通合力奋战。李世民想了解王世充军阵的厚薄情况，率领数十名精锐骑兵冲入敌阵，直冲到阵后，敌军纷纷溃散，死伤惨重。不久后被长堤阻挡，与其他骑兵失去联系，将军丘行恭独自跟随李世民，王世充的几名骑兵追击而来，李世民的战马中箭倒地。丘行恭调转马头射击追兵，箭无虚发，追兵不敢上前。于是丘行恭下马将自己的战马交给李世民，自己在马前手持长刀，跳跃大呼，斩杀数名敌军，冲破敌阵，李世民这才得以返回大军。王世充也率领部众殊死作战，军队溃散后又多次重新集结，从清晨到中午，王世充的军队才开始撤退。李世民率军追击，直抵洛阳城下，俘获斩杀七千多人，随后包围洛阳。骠骑将军段志玄与王世充的军队奋力作战，深入敌阵，战马倒地，被王世充的士兵擒获，两名骑兵夹持着他的发髻，准备渡过洛水，段志玄纵身奋力挣扎，两人都坠马倒地。段志玄趁机驰马逃回，数百名追兵不敢逼近。
起初，骠骑将军王怀文担任唐军斥候，被王世充俘获，王世充想拉拢他，将他安置在身边。壬寅日，王世充从右掖门出城，临近洛水列阵，王怀文突然手持长矛刺杀王世充，王世充身穿铠甲，长矛折断未能刺入，身边的人猝不及防，都惊愕不已。王怀文逃往唐军阵地，到达写口时，被追兵抓获处死。王世充返回城中，解开铠甲，袒露胸膛向群臣展示说：“王怀文用长矛刺我，最终未能伤到我，这难道不是上天赐予我的天命吗！”
此前，御史大夫郑颋不愿在王世充手下任职，常常称病不参与政事，此时对王世充说：“我听说佛有金刚不坏之身，陛下真是这样啊！我实在幸运，能生活在佛主在世的时代，希望放弃官职削发为僧，勤奋修行，以助陛下的神武之力。”王世充说：“你是国家大臣，声望素来厚重，一旦出家为僧，将会震惊众人。等战乱平息后，我会满足你的愿望。”郑颋坚决请求，王世充不许。郑颋退下后对妻子说：“我自年少为官，立志追求名节，不幸遭遇乱世，流离至此，在猜忌的朝廷中苟且偷生，身处危亡之地，我智力浅薄，无法保全自身。人生终有一死，早晚有什么区别？姑且顺从我的喜好，死也无憾！”于是削发穿上僧服。王世充得知后，大怒说：“你认为我必定失败，想苟且偷生吗？不杀你，怎能制服众人！”于是在街市上将郑颋斩首。郑颋临刑时谈笑自若，围观的人都为他的气节感到敬佩。
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