北路军（偏师）： 由大将周湛率领，辖两镇精锐，自徐州东南出，经邳州、宿迁，沿运河东进，做出进攻淮安（清江浦）的态势。其主要战略目的，是牵制清军驻防淮扬地区的兵力，掩护主力侧翼，并防止山东清军南下增援金陵。
中路军（主力）： 由李元胤亲自统帅，汇集五大镇核心战力，并配备最强的炮营和骑兵，自徐州南下，经泗州，直扑长江北岸重镇仪真（仪征），对金陵形成正面压迫。这是此次东征的拳头，将承担最主要的攻坚任务。
南路军（策应）： 由焦琏率领，以原广西兵为骨干，自庐州东进，收复滁州，威胁金陵西面的江浦、浦口，与中路主力形成夹击金陵之势。
水路方面，则是此次东征的关键臂膀：
长江水师提督周瑞，集结大小战船近千艘，包括新造的巨型楼船、灵活的艨艟斗舰以及运输船，搭载两万水军陆战精锐，沿长江顺流东下。其任务至关重要：掌控江面，保障渡江，运输兵员物资，炮击沿江清军据点，并配合陆军夺取长江南岸的滩头阵地。
与此同时，朱常沅采纳沐涵的建议，派出多路密使，携重礼和亲笔信，分赴厦门延平郡王郑成功处和浙东鲁监国旧部张煌言等处，重申盟约，恳请他们同时发动攻势，牵制清军。郑成功接到书信后，果然不负所望，立即集结水师，做出大举北上的姿态，兵锋直指浙江沿海，使得清廷东南督抚惶惶不可终日，无力西顾。
永历军此番动作，迅速而猛烈。北路军周湛进展顺利，兵锋锐利，清军淮扬防线摇摇欲坠。南路军焦琏亦连战连捷，兵临滁州城下。而李元胤亲率的中路主力，更是势如破竹，清军在江北的据点望风披靡，仅半月时间，前锋已抵达长江北岸，与金陵隔江相望。
消息传至南京，清廷在江南的统治中心顿时陷入了极大的恐慌之中。南京城内，清昂邦章京哈哈木、江南总督马国柱、提督管效忠等军政大员如坐针毡。他们深知南京政治地位的特殊性，一旦有失，不仅江南财赋之地不保，更将对整个清廷的统治合法性造成毁灭性打击。哈哈木一边飞信向北京告急，一边采取紧急措施：下令紧闭南京十三门，全城戒严，强征民夫加固城防，收缴民间兵器，实行宵禁。同时，急令驻防镇江的总兵高进库、驻防芜湖的总兵杨承祖等部，火速向南京靠拢，并派出水师战船巡弋江面，试图阻截永历水师。
然而，清军的反应，已在李元胤的预料之中。他并未急于强渡天险，而是采纳了周瑞的建议，采取“控扼江防，扫清外围，寻机渡江”的稳健策略。
永历九年四月，决定性的战役在长江江面打响。周瑞率领的永历水师主力，在芜湖附近的江面上，与奉命西援的清水师杨承祖部遭遇。此时永历水师无论船只数量、火炮威力还是士卒士气，均已占据优势。一场激烈的水战随即爆发。周瑞指挥若定，利用上游顺流而下的优势，以大型楼船居中冲击，两翼快船包抄，火炮齐鸣，火箭如雨。清军水师抵挡不住，阵型大乱，杨承祖坐舰被炮火击中，本人落水身亡（一说重伤溃逃），清军水师几乎全军覆没。
芜湖水战的胜利，标志着永历政权彻底掌握了长江下游的制江权。南京清军的水上通道被切断，成为一座孤岛。李元胤立即抓住战机，命令周瑞水师掩护，选择在清军防御相对薄弱的燕子矶一带，组织大军强渡长江！
数以千计的船只，满载着永历军最精锐的士卒，在强大水师火力的掩护下，冲向江南岸。岸上清军虽奋力抵抗，但无法阻挡这泰山压顶般的攻势。经过一日血战，永历军成功建立起稳固的滩头阵地，大队人马源源不断渡过长江，兵锋直指南京东面的钟山！
金陵城，已遥遥在望！最后的决战，一触即发。南京城内外，空气紧张得仿佛要爆炸一般。
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