京城皇宫里御书房万历和自己的儿子朱常洛，还有就是福王朱常洵三个人在一起，万历说，我想把皇位传给朱常洛，福王辅助，我要去一趟大吴山去看看，还有就是我好像也中毒了，全看看能不能治好，要是是不好你们就好好守住大明，实在是守不住就去辽东把皇太孙请回来吧？现在的辽东差不多全部都是朱由校的天下，还好他是朱家的子孙，还是大明的天下，现在朝堂上已经没有靠得住的大臣了，除了赵焕还是比较正直的其他的人都蝇蝇苟且之辈，不堪大用，东林党更是嘴巴上的功夫，还是，万历皇帝在回忆自己一生的得失。
隆庆六年（1572年）五月二十二日，明穆宗病危，三天后内阁大学士高拱、张居正、高仪被召入宫中。高拱等人进入寝宫东偏室，见明穆宗坐在御榻上，榻边帘后坐着皇后陈氏、皇贵妃李氏，10岁的太子朱翊钧就立在御榻的右边。明穆宗抓住高拱的手，临危托孤，“以全国使先生劳累”。司礼监太监冯保宣读给太子朱翊钧的遗诏：“遗诏与皇太子。朕不行了，皇帝你做。一应礼仪自有该部题请而行。你要依三辅臣并司礼监辅导，进学修德，用贤使能，无事荒怠，保守帝业。”三位大学士受托之后，掩泪而出。五月二十六日，明穆宗即崩于乾清宫。六月初十，皇太子朱翊钧正式即位，次年改元万历。
朱翊钧即位时，一个突出的问题就是内阁纷争倾轧，整个朝廷也没有能够挽回嘉靖一朝的积弊。这个社会问题，以后变得更为激烈。按照明穆宗的布置，高拱是外廷的顾命大臣中排名最前的；在宫中，朱翊钧自然依靠冯保。但是，冯保与高拱的关系非常恶劣。此前，司礼监掌印太监职位空缺，高拱先后推荐了陈洪、孟冲，就是不愿让冯保做掌印太监。神宗自己在登极诏中也命令他们：朕方在冲年，尚赖文武亲贤，“共图化理”，“与民更始”
张居正为内阁首辅以后，朱翊钧将内廷的事务托给冯保，“而大柄悉以委居正”。对张居正不仅委以重任，而且尊礼有加，言必称“元辅张先生”，或“张先生”，从不直呼其名。隆庆六年（1572年）六月十九日，张居正刚刚走马上任几天，朱翊钧就在平台（即后左门）单独召见他，共商大计。由于明穆宗在位从没有召见过大臣，所以这事在当时曾引起轰动，使廷臣看到朱翊钧承业治国的精神和决心，又大大提高了张居正的威信。
朱翊钧从思想上到行动上，全力支持张居正，合力进行改革，推行万历新政。政治改革的主要措施，是万历元年（1573年）推行的章奏“考成法”。它是针对官僚作风和文牍主义而提出的，意在“尊主权，课吏职，信赏罚，一号令”，提高朝廷机构办事效率。按照考成法的要求，事必专任，立限完成；层层监督，各负其责。神宗说：“事不考成，何由底绩。”其时，因为朱翊钧年幼，对祖制还不十分明白，不晓得个中的利害关系。后来，他意识到张居正的权力过大，“几乎震主”，这无疑是一个重要原因。
经济领域的改革，一是清丈全国田亩；二是推广“一条鞭法”。万历六年（1578年）十一月，朱翊钧下令在福建行省进行试点。至万历八年（1580年）九月，福建“清丈田粮事竣”。朱翊钧与张居正因势利导，趁热打铁，立即通行全国清丈。户部奉旨就清丈范围、职责、政策、方法、费用、期限等制定了八项规定，于同年十一月下发各地。至万历十年（1582）十二月，各省均按三年期限基本完成，总计支出新增一百四十余万顷。推广“一条鞭法”，是当时经济改革的又一个重要举措。万历九年（1581年），一条鞭法已在全国各地“尽行之”。这标志着整个张居正改革已经取得了重大胜利。
万历朝的前十年，在幼年朱翊钧的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，经济状况也大为改善。万历十年（1582年）六月，一代名臣张居正病逝，朱翊钧从此开始亲政。这次改革，始于万历元年（1573年），至万历十年（1582年）基本结束。它是明中叶以来地主阶级革新自救运动的继续和发展，也是明后期政治、经济关系新变动的深刻反映。其范围，覆盖政治、经济诸方面。具体步骤是，前五年以政治改革为重点，后五年以经济改革为主要任务。十年改革取得了非常大的成就，扭转了正德、嘉靖两朝以来形成的颓势。
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