天命三年（明万历四十六年，1618年），努尔哈赤下定决心要对明朝发动进攻，但是具体怎样行动，却议而未决。皇太极献上一计。他提出先打抚顺，“抚顺是我出入之处，必先取之”。并建议利用明朝守城游击李永芳要在四月八日至二十五日大开马市的机会，派遣五十人扮作马商，分成五伙，入城为市，继之由他亲自带领五千士兵夜行至城下，里应外合，两面夹攻。努尔哈赤欣然接受他的建议。四月十三日以“七大恨”誓师征明，结果大获胜利。 抚顺之战是后金与明朝的第一次大战，对后金以后的发展影响深远，皇太极的献计献策及亲临战阵，对后金的胜利有决定性的作用。
抚顺兵败城陷的消息传到明都，“举朝震骇”， 多年不理朝政的明神宗惊呼：“辽左覆军陨将，建州势焰益张，边事十分危急”。 为了置后金于死地，明朝于天命四年（明万历四十七年，1619年）联合女真叶赫部及朝鲜王朝，向后金进攻，萨尔浒大战爆发。大贝勒代善命皇太极率领右翼正白、镶黄、镶白、镶红四旗去攻打吉林崖的西路杜松军，自领左翼正黄、正红、正蓝、镶蓝四旗去监视和阻击萨尔浒（今辽宁抚顺大伙房水库东侧）的明军。此时努尔哈赤来到前线，观看了明军的阵势，改变代善的作战部署。他亲自率领正黄、镶黄、正红、正蓝、镶蓝五旗先去攻打萨尔浒的明军，命皇太极等带领正白、镶白、镶红三旗去监视和阻击吉林崖的杜松。当努尔哈赤消灭萨尔浒的明军后，回军与皇太极部会合，向吉林崖的明军发动猛烈进攻。皇太极身先士卒，冲杀在前，明军大败，主将杜松战死，参将龚念遂带领部分残兵败将逃往斡珲鄂模，后金兵首战告捷。 皇太极随努尔哈赤乘胜北上，迎击总兵马林统率的北路明军。三月初二日清晨，皇太极率领1000人马攻打斡珲鄂模的龚念遂部。他先率骑兵突入，然后用步兵摧毁战车，明兵大败，龚念遂等皆殁于阵中。接着，皇太极率部投入攻打马林所驻扎的尚间崖的战斗，明军溃败，马林仅以身免，逃回开原。此外，还有刘綎的东路军和李如柏的南路军尚未解决。 三月初四日黎明，努尔哈赤回到赫图阿拉，立刻召诸贝勒大臣共商出击刘綎军之策，命代善、皇太极等率领八旗大军去东线迎敌，自己留4000人马守赫图阿拉，随止李如柏的南路明军。中午，代善、皇太极率兵出穵里胯什，发现明军在阿布达里岗布阵。代善想亲自领兵攻占阿布达里岗东面的山头，再由山上向下冲击，皇太极上前阻止说： “阿哥你率领大兵在后面守护，随后再来吧，我领兵前去山上往下冲击”。代善同意后，皇太极率领右翼四旗，迅速占领了东面山头，便选派精骑30名，由山上冲入敌阵，拚命射砍，未能取胜。随后，代善率领四旗兵亲自冲向明营，经过一场激烈混战，明兵溃散，皇太极率军掩杀。这时刘綎率二营明军来战，皇太极乘其布阵之先杀入，刘綎死于阵中，全军被歼，朝鲜军姜弘立投降。 萨尔浒之战是后金与明朝的第一次大决战，皇太极为赢得此战的胜利立下了汗马功劳。
天命十年（明天启五年，1625年），皇太极与兄阿巴泰率精骑5000驰援科尔沁，迫使察哈尔蒙古首领林丹汗远遁。
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