外交上，武帝两次派张骞出使西域，并先后以公主刘细君、刘解忧和亲乌孙，而达到了离间西域和匈奴，进而控制西域的目的，开通了长安到中亚的丝绸之路。此后，丝绸之路成为东西方经济文化交流的桥梁。
汉武帝晚年，发生了着名的“巫蛊之祸”，太子刘据因此冤死。而汉朝经历多年对外战争，损失很大，国力衰弱，前朝积蓄被挥霍殆尽。为此，武帝晚年曾发表着名的“轮台诏”，宣布不再穷兵黩武。为挽救经济，武帝在位期间曾采取一系列政策，将铸币、盐铁收归中央管理，加强农业生产，实行和籴法，开凿白渠，并创立均输、平准政策稳定物价，加强对经济的控制。
后元二年（前87年）刘彻死后，年仅7岁的刘弗陵即位，是为汉昭帝。昭帝登基之初，由上官桀、金日磾、田千秋、桑弘羊和霍光五人共同辅政。但是在元凤元年（前80年）的元凤政变中，汉昭帝诛杀了上官桀等人，信任霍光。霍光独掌大权，继续辅佐昭帝治国。
霍光遵循武帝晚年的国策，对内继续休养生息，让百姓安居乐业，四海清平。元平元年（前74年 ）昭帝死后，武帝孙昌邑王刘贺即位，刘贺因行为放纵，在位仅二十七日便被霍光所废。霍光又迎立汉宣帝刘询即位，继续掌权。地节二年（前68年），霍光去世，宣帝开始亲理政事。后因霍氏一门飞扬跋扈，意图谋反，霍氏一族被一网打尽。
宣帝在位期间，关心民间疾苦并借公田来安置流民，时常派遣官吏巡查民生以此减免赋税赈济受灾百姓，又设置常平仓供应边塞军需及平衡粮价，并多次下诏扶助鳏、寡、孤、独、高龄老人、贫困百姓等人群。经治理，西汉经济得到恢复，国势达到极盛，四夷宾服、万邦来朝，使汉朝再度迎来了盛世。
神爵二年（前60年），宣帝于西域乌垒城置西域都护府，汉廷政令得以颁行于西域。宣帝时期，匈奴进一步衰落和分裂，南匈奴臣服于汉朝。汉元帝建昭三年（前36年），北匈奴郅支单于被陈汤斩杀。自此汉匈战争告一段落。
黄龙元年十二月（前48年1月）宣帝死后，太子刘奭即位，是为汉元帝。元帝柔仁好儒，导致皇权旁落，外戚与宦官势力兴起，西汉开始走向衰败。竟宁元年（前33年）元帝死后，其子刘骜即位，为汉成帝。成帝好女色，先后宠爱许皇后、班婕妤和赵氏姐妹（赵飞燕、赵合德），由于赵氏姐妹不能生育，汉成帝与其他妃嫔的子女均为赵飞燕姐妹残害杀死，史称“燕啄皇孙”。由于“酒色侵骨”，成帝最后竟暴毙在温柔乡中。成帝的不理朝政，为外戚王氏集团的兴起提供了条件，皇太后王政君权力急剧膨胀。绥和二年（前7年）成帝死后，刘欣即位，是为汉哀帝。哀帝宠幸男宠董贤，疏于朝政，外戚王莽的权力进一步膨胀。
国家已经呈现一片末世之象，民间“再受命”说法四起。元寿二年（前1年），汉哀帝去世，王氏外戚立刘衎为帝，是为汉平帝。但是，平帝已经沦为王莽的傀儡。元始五年十二月（6年2月），年仅十四岁的平帝病死，王莽立仅两岁的刘婴为太子，自任“摄皇帝”。始建国元年正月（9年1月），王莽废除孺子婴的皇太子之位，建立新朝，西汉灭亡。
王莽统治时期，试图通过改革挽救危机，结果不但未能达到预期目标，反而使各种矛盾进一步激化，由于政策多迂通不合实情处，百姓未蒙其利，先受其害，朝令夕改，使百姓官吏不知所从，不断引起天下各贵族和平民的不满。到了新莽天凤四年（17年），全国发生蝗灾、旱灾，饥荒四起，各地农民纷起，形成赤眉军、绿林军大规模的反抗。从而导致新朝在地皇四年（23年）被推翻。随后绿林军拥立汉宗室刘玄作皇帝，恢复汉朝国号，史称玄汉，改元更始，刘玄即更始帝。
更始三年（25年），赤眉军立刘盆子为帝，沿袭汉朝国号，建元建世，刘盆子即建世帝，随后击败绿林军。同年，原本服从更始帝的汉宗亲刘秀在鄗县之南称帝，诛杀刘玄，登基称帝，为汉光武帝，沿用汉朝国号，称建武元年，定都洛阳（今河南洛阳），史称东汉。光武帝定关中，降铜马，灭赤眉，后又消灭隗嚣、公孙述等割据势力，实现了全国统一。
光武帝废王莽弊政，大兴儒学，加强中央集权，对外戚严加限制。当时社会安定，史称光武中兴。
光武帝去世后，由汉明帝、汉章帝相继在位，此时东汉进入国力恢复期。永平十六年（73年），明帝遣窦固率军攻伐北匈奴，大破呼衍王于天山并占据伊吾，因此西域各国皆遣子入侍，第二年复置西域都护府，遂“西域自绝六十五载，乃复通焉”。然而不久焉耆、龟兹复叛攻陷西域都护府。章帝即位后，不欲因西域疲敝中国而罢遣都护。西南的哀牢国于永平十二年（69年）内附中国，明帝于其地设永昌郡，初步奠定了对云南的统治。
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