明、章两帝共统治三十一年（57年—88年），秉承光武帝遗规，对外戚勋臣严加防范；屡下诏招抚流民，赈济鳏寡孤独和贫民前后凡九次；修治汴渠完成，消除汉平帝以来河汴决坏；经营西域，再断匈奴右臂，复置西域都护府和戊己校尉。史载“天下安平，百姓殷富”，号称“明章之治”。但章帝后期，外戚窦氏日益跋扈，揭开东汉后期戚宦之争的序幕。
章和二年（88年）二月，章帝驾崩，年仅十岁的汉和帝刘肇继位，由窦太后临朝称制。永元时期武功赫赫，开疆拓土，四夷宾服。永元四年（92年）窦氏戚族的跋扈引起汉和帝的不满，汉和帝联合宦官郑众扫灭窦氏戚族，后汉和帝重用郑众、蔡伦等贤宦，故《后汉书》称“中官用权，自众始焉“。
汉和帝亲政后励精图治，每日早起临朝，深夜批阅奏章，从不荒怠政事，故有“劳谦有终”之称。任内多次下诏赈济灾民、宽刑减赋、安置流民、勿违农时、招纳贤士。
元兴元年（105年），垦田面积达732万多顷，为东汉之最，在籍人口达5325万多人。
汉和帝时期提倡德治，涌现出了刘恺、黄香、董黯等孝行表率，科技上有蔡伦造纸，文化上有张衡《二京赋》 、许慎《说文解字》，医学上有郭玉，天文上有贾逵论历，外交上有甘英使大秦，史学上有班固《汉书》。汉和帝时期自击溃北匈奴，平定西域之后，西域都护府的疆域与西汉宣帝时期一致，而北方势力已被扫平，鲜卑、南匈奴皆臣服于汉朝，分别受护乌桓校尉和匈奴中郎将辖制，已与西域都护无异，疆域版图达到东汉极盛。东汉呈现出国泰民安、四夷宾服的局面，东汉国力达到极盛进入全盛时期，时人称为“永元之隆”。
外交上，永元九年（97年）甘英奉西域都护班超之命出使大秦（罗马帝国），至地中海东岸而返，进一步加强了东汉政府对中亚、西亚以及罗马帝国的了解。
元兴元年（105年）冬，年仅二十七岁的汉和帝病逝。出生仅百日的少子刘隆即位，是为殇帝。殇帝在位八个月后离世，又迎立章帝之孙刘祜为帝，是为汉安帝，由太后邓绥临朝听政。邓太后勤俭节约、任用贤良，带领东汉度过“水旱十年”的艰难局面，最终使得天下太平，丰年如故。同时对外戚有所限制，但对宦官势力有所纵容。
建光元年（121年），邓太后逝世，安帝亲政，族灭邓氏戚族。安帝依赖外戚宋氏和阎氏以及宦官的力量，宠信奸臣，肆意妄为，朝政日益腐败。延光四年（125年），安帝在南巡途中死于叶城。外戚阎氏秘不发丧，拥立汉章帝之孙济北王刘寿之子刘懿，史称汉前少帝，但在位仅二百余日就病死了。
少帝死后，阎氏家族密谋再立傀儡，但被中常侍孙程击破，阎氏家族被诛杀。孙程迎立济阴王刘保，是为汉顺帝。在顺帝执政早期，宦官势力膨胀，却引发社会各界的反弹。阳嘉元年（132年），贵人梁妠立为皇后，从此梁氏外戚势力开始崛起，梁妠的兄弟梁冀被任命为大将军。汉安二年（143年）八月，顺帝病逝，太子刘炳即位，年仅两岁，由梁太后执政。永嘉元年（145年），冲帝驾崩，年仅三岁。
正月二十五日，梁冀拥立章帝玄孙刘缵即位，是为汉质帝。质帝非常聪颖，称梁冀为“跋扈将军”，因此质帝不久就被杀害，年仅八岁。汉章帝曾孙刘志即位，是为汉桓帝。桓帝年少，因此继续由梁太后临朝执政。桓帝即位之初，梁冀势力庞大，其残害忠良，公饱私囊，无恶不作。桓帝对他暗中也颇为不满，延熹二年（159年）八月，桓帝与宦官谋划，派兵士包围梁宅，梁冀与妻子双双自杀，梁氏外戚势力土崩瓦解。后宦官成为新的权力中心，单超被封为新丰侯，后又封为车骑将军；左悺、唐衡迁中常侍，分别封上蔡侯、汝阳侯，徐璜封武原侯，具瑗封东武阳侯。五人同日封，故世谓之“五侯”。又封小黄门刘普、赵忠等八人为乡侯。
永康元年（167年）十二月，汉桓帝驾崩，无子嗣，由河间王刘开曾孙刘宏继位，是为汉灵帝，引发了以窦太后、窦武为首的外戚势力和以曹节、王甫为首的宦官势力的激烈权力斗争。建宁元年（168年）九月，宦官发动政变，杀窦武及太傅陈蕃等，外戚势力被削弱。宦官则在同年制造第二次党锢之祸。而灵帝本人骄奢淫逸，为填补财政公开卖官职，朝政腐败到了极点。光和七年（184年），黄巾起义爆发，虽然不久后叛乱便被平定，但汉廷经此一役，国力已经大减。且中央政府为顺利平叛，又将军权下放给各地州官。各地豪强大族从此开始慢慢拥兵自重，加以其原本已具有强大的经济实力，最终演变成汉末众豪强军阀割据一方、群雄逐鹿的局面。
中平六年（189年）灵帝死后，其子刘辩继位，史称少帝，灵帝皇后何氏为太后，一切政事取决于临朝称制的母后和握有兵权的大将军何进手中。不久后，何进在和宦官的火并中相继覆灭，戚宦之争至此结束。
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