郑荷两军的第一次交手同时展开，在海上荷兰人仗着自己的战船巨大、火炮先进，驾着海湾里仅有的两艘战船赫克托号和斯．格拉弗兰号，一艘小帆船温克号和快艇玛利亚号就主动去攻击郑成功的众多帆船。
海战在鹿耳门水道附近开打，郑军派出约六十艘最大的帆船，每船配置两门大炮，脱离总的船队来迎战。荷军率先开炮，他们的赫克托号发挥了巨炮的威力，很快就击沉了郑军一两艘船只。但是郑军士兵并不为此胆怯，有五、六艘帆船，舍生忘死地从四面围住赫克托号，荷舰为打开缺口脱身，不断开炮，导致海上浓烟密布，从热兰遮城上竟然望不见战况。
突然间烟雾中传出猛烈的爆炸声，连热兰遮城的门窗也为之震动。赫克托号和它周围的郑军船只就这样消失了，赫克托号自己不慎引爆了船上的火药，这场灾难成了海战转折点，荷军剩下的三艘船不敢恋战，驶往外海，郑军舰队则是紧追不舍。
到了有利的深海区，荷兰两艘较大战舰掉头反攻，又给郑军造成损伤，最小的玛利亚号乘机逃到了更远的外海。这时候战局被勇敢的郑军士兵扭成了古代海战的模式，他们将战船前后相接，紧靠着荷军船后，凭着人的身躯前仆后继往荷舰冲锋，一度登上斯．格拉弗兰号，训练有素的荷军士兵则用枪炮手榴弹坚决阻挡。最终荷军保住了两艘战船，但也无法再攻打郑军停泊在内海的船只。
在陆上荷兰人败得更惨，他们的指挥官培德尔上尉对此应负主要的责任，他带着二百四十名士兵，前往热兰遮城北边的一处沙洲阻击四千名已经完成登陆的郑军。
按说看到对方的兵力，指挥官应该组织队伍有秩序撤离，但在培德尔看来，中国人根本就是乌合之众，只要射倒其中几人，剩下的士兵就会落荒而逃。之前他们确实以两三百人，靠这样的方法，击溃了台湾屯垦领袖郭怀一七八千名抗荷的汉人武装，但久经沙场的郑成功部队并非如此。
误判形势的培德尔，指挥他骄傲的队伍向郑军挺进，对方见他人数如此之少，就抽出七八百名士兵，绕到荷军背后抄袭。荷军行进到合适距离，开始放枪，郑军也引弓回击。荷兰人这时才发现，武器不如他们的中国人，并不都是会被子弹吓跑的懦夫；而当他们惊觉背后的突袭时，先前的十足勇气已经化为万分的恐惧。
培德尔自知不利，想指挥全军以密集队形撤退，他的士兵却早已不听指挥，四下奔逃，如他们战前设想的中国人那般。战斗结束后，一百一十九具荷军尸体留在了沙洲上，包括指挥官培德尔，其余荷兰人涉水爬上海岸边的领航船，狼狈地逃回了热兰遮城。
陆海两番交手，荷兰人都没有占到便宜，他们派去增援普罗民遮城的队伍也因指挥官判断没有胜算而退回。自识打不过郑军的荷兰人于是遣使求和，希望以献出台湾本岛为条件，换取他们在大员基地以及在台湾传教权利的保留。在见识过虚张声势的计谋后，荷兰使节发现他们与郑成功根本无法达成共识，郑成功的底线是荷兰人必须全部离开，战争还将继续。
这时的荷兰人已经实际失去了普罗民遮城，这座没什么防御力的城堡本身就难以应付装备有大炮的郑军，还陷入了断水的危机。而热兰遮城西边的热兰遮市镇没有城墙，也无法防守，只得尽快将市民撤入热兰遮城。荷兰人可以守的，只剩下孤零零的一座城堡和它北面的丘陵。
占领市镇后，郑成功军队整顿了二十多天，他们将二十八门大炮运进市镇，架设在平地上。次日凌晨，天还未全亮，郑军大炮齐发，炮弹射中城墙，热兰遮城的地面都震动了。被轰隆巨响惊醒的揆一前往胸墙察看，发现郑军留出了一个致命弱点，所有的大炮全然没有设防，士兵们还因为顺利击中城墙而欢天喜地，把身体毫无戒备地暴露在荷军可以射击的地方。
揆一命令部下调整战术，采取对人最有杀伤效果的攻击方式，在枪炮里装上大铁钉。适当时机一到，荷军炮火交叉射击没有遮掩的郑军，这一轮攻击就让对方死伤遍野，攻城的大炮也无人操作。
指挥攻城的将领出于急躁和火器作战经验的匮乏，错误地命令后头部队冲上去补充前面已经阵亡的士兵，然而这种把自己暴露在敌军枪口下的冲锋根本就是有去无回。
荷兰人后来抓到的俘虏说，郑军在此次攻城战中牺牲了上千名的士兵，伤者为数更多。因为伤亡过重，郑军不得不退回市镇，把大炮丢在了原地。荷军乘胜派出一支突击队，破坏了对方多门大炮，还夺取了三十二面军旗。
攻城受挫后，郑成功改变战术，对热兰遮围而不攻，将更多精力放在稳固对台湾的统治上，企图困死城内的荷兰人。荷兰人面对物资的匮乏，只能派出船只，到外海去劫掠郑军的补给船。
一支意料之外的援军抵达大员海湾，原来是在最初海战逃走的玛利亚号，逆风航行五十多天，把情报送到了巴达维亚。这支援军让荷兰人欣喜若狂，但他们很快就归于平静，虽然来了十艘船，但只带了七百士兵，指挥官还是毫无战争经验的卡乌。
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